Progettazione e sintesi di nuovi agenti antimicrobici. (2023)

Autori: Zeinab Breijyeh [1]; Rafik Karaman (autore corrispondente) [1,2,*]

1. Introduzione

Prima della fine del XX secolo, le malattie infettive erano la principale causa di alti tassi di morbilità e mortalità in tutto il mondo [1]. Il periodo degli antibiotici, che ha visto la scoperta e lo sviluppo di numerosi farmaci antibatterici, è iniziato con la scoperta della penicillina da parte di Fleming nel 1929. Purtroppo, l'emergere di ceppi resistenti è stato causato dall'uso eccessivo e incauto degli antibiotici [2,3]. Secondo la ricerca analitica sistemica del 2019, ci sono stati 4,95 milioni di decessi attribuibili alla resistenza antimicrobica (AMR). Con 27,3 morti per 100.000 persone, l'Africa subsahariana occidentale ha il più alto tasso di mortalità, mentre l'Australasia ha il più basso tasso di mortalità con 6,5 morti per 100.000 persone [4]. Dodici famiglie di batteri sono state identificate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) come le più pericolose per la salute umana e sono state suddivise in tre gruppi prioritari: patogeni critici (Acinetobacter, Pseudomonas ed Enterobacteriaceae), patogeni ad alta priorità (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter, Salmonella spp., Nisseria gonorrhoeae) e patogeni a media priorità (Streptococcus pneumoniae, Shigella spp.) [5,6,7,8]. La presenza di agenti patogeni ESKAPE multiresistenti ai farmaci (MDR) (inclusi Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacter sp) e di batteri ampiamente resistenti ai farmaci (XDR) ha reso inefficaci anche i farmaci più efficaci. Pertanto, è necessario sviluppare nuove strategie e approcci per superare il problema dell'aumento della resistenza antimicrobica [9,10,11]. Questa recensione delinea varie strategie impiegate nella progettazione e nello sviluppo di nuovi agenti antimicrobici. Questi includono l'utilizzo di nanotecnologie e metodi computazionali (come la progettazione di farmaci in silico e basati su frammenti (FBDD)) che hanno portato a una migliore efficacia antimicrobica e a una maggiore selettività verso i siti bersaglio. Inoltre, antibiotici alternativi (peptidi antimicrobici, oli essenziali, anti-Quorum sensing, darobactine, vitamina B6, batteriofagi, odilorhabdins, acido 18ß-glicirretinico, cannabinoidi), riproposizione di farmaci (ticagrelor, mitomicina C, auranofina, pentamidina e zidovudina) e sintesi di nuovi agenti antibatterici (lattoni, piperidinolo, battericida a base di zucchero, isossazolo, carbazolo, pirimidine e derivati ​​pirazolici) sono nuovi approcci per il trattamento delle malattie infettive. Inoltre, i profarmaci (ad es. Siderofori) e i trattamenti combinatori hanno recentemente dimostrato di essere un'eccellente piattaforma per progettare una nuova generazione di agenti antimicrobici con una migliore efficacia contro i batteri multiresistenti.

2. Classificazione degli antibiotici

Nuovi metodi di utilizzo degli antibiotici dovrebbero essere implementati a livello locale e globale per combattere la resistenza e lo sviluppo di nuovi trattamenti richiede una comprensione approfondita del funzionamento degli antibiotici. La tabella 1 riassume come gli antibiotici producono i loro effetti attraverso una varietà di meccanismi d'azione. La morte cellulare mediata da antibiotici è un processo complicato che inizia con un'interazione fisica tra il farmaco e il suo particolare bersaglio nei batteri, alterando i livelli biochimici, molecolari o ultrastrutturali del batterio. Lo sviluppo di rotture del DNA a doppio filamento del DNA, l'arresto della sintesi dell'RNA dipendente dal DNA, il danno dell'involucro cellulare, la traduzione errata delle proteine ​​e l'induzione dello stress sono solo alcuni dei metodi attraverso i quali gli antibiotici possono causare la morte cellulare [12]. Gli agenti antimicrobici sono divisi in due categorie sulla base di come influenzano i batteri in una provetta: (1) antibiotici battericidi (uccidono i batteri) come ß-lattamici, glicopeptidi, lipopeptidi, rifamicine, aminoglicosidi e fluorochinoloni e (2) antibiotici batteriostatici (prevengono la crescita batterica) come sulfamidici-trimetoprim e macrolidi. Le sostanze batteriostatiche possono anche essere descritte come aventi un rapporto tra concentrazione minima battericida (MBC) e concentrazione minima inibente (MIC) superiore a quattro e sostanze battericide quando il rapporto tra MBC e MIC è inferiore o uguale a quattro [13].

Tabella 1: Elenco degli agenti antimicrobici e del loro meccanismo d'azione.

3. Resistenza antimicrobica

L'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) descrive la resistenza antimicrobica come un fenomeno naturale che si verifica quando i germi cessano di rispondere agli antibiotici a cui erano precedentemente sensibili. La resistenza rende il trattamento delle infezioni più difficile o impossibile [8,32]. Nei batteri esistono due tipi di resistenza: acquisita e naturale [33]. La resistenza naturale può essere prodotta o intrinseca (espressa in una specie senza connessione al trasferimento genico orizzontale) (i geni batterici naturali sono espressi solo a livelli di resistenza dopo l'esposizione a un antibiotico). Al contrario, la resistenza acquisita può svilupparsi dopo aver acquisito materiale genetico che già lo esibisce attraverso il trasferimento genico orizzontale (HGT) (trasformazione, trasposizione e coniugazione) o causando una mutazione nel DNA della cellula durante la replicazione [8,33,34]. I meccanismi di resistenza antimicrobica includono l'inattivazione del farmaco, la diminuzione della concentrazione intracellulare del farmaco e l'alterazione dei bersagli farmacologici (Figura 7) [35,36]. Uno dei meccanismi più significativi della resistenza acquisita è il cambiamento o la degradazione degli antibiotici. Gli enzimi batterici hanno la capacità di alterare una serie di antibiotici, tra cui aminoglicosidi, cloramfenicolo e ß-lattamici [37,38]. Aumentando l'efflusso o diminuendo l'afflusso, si può abbassare la concentrazione del farmaco [39]. I batteri possono sviluppare un alto livello di resistenza intrinseca grazie a questo metodo. Le mutazioni di porina nei ceppi resistenti alterano la permeabilità delle membrane batteriche, che riduce l'assorbimento del farmaco nella cellula. Ad esempio, OprD, una particolare porina nei ceppi di P. aeruginosa, può provocare una mutazione per la resistenza ai carbapenemi [40]. La superfamiglia Proteobacterial Antimicrobial Compound Eflux (PACE), la famiglia Resistance Nodulation Division (RND), la superfamiglia Small Multidrug Resistance (SMR), la superfamiglia Multidrug and Toxic Compound Extrusion (MATE) e la ATP (adenosina trifosfato)-Binding Cassette ( ABC) sono le sei famiglie che compongono le proteine ​​transmembrana che costituiscono le pompe di efflusso [41,42]. Le pompe di efflusso più diffuse nei batteri Gram-positivi e Gram-negativi sono le pompe MFS e RND [39]. Il cambiamento del bersaglio del farmaco è un altro metodo di resistenza. Gli esempi includono la resistenza agli antibiotici glicopeptidici e polimixina causata da enzimi che alterano chimicamente i componenti della membrana cellulare necessari per il legame degli antibiotici. Le metiltransferasi sono un altro esempio di enzimi che modificano il bersaglio poiché modificano gli elementi dell'rRNA sul ribosoma e quindi diventano resistenti agli antibiotici tra cui aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi, streptogramina e ossazolidinone [43]. Un altro fenomeno noto come "protezione bersaglio" si verifica quando la proteina di resistenza di un bersaglio antibiotico lo protegge dall'inibizione indotta dagli antibiotici (proteina di protezione bersaglio). Le proteine ​​di protezione ribosomiale della tetraciclina (TRPP) sono un esempio di questo meccanismo [44].

4. Uso e resistenza agli antibiotici nel settore agricolo

I ß-lattamici, gli aminoglicosidi, le tetracicline, i macrolidi e altri antibiotici con modalità di azione paragonabili a quelle usate dall'uomo stanno causando molta preoccupazione a causa dei loro possibili effetti collaterali e delle strategie di gestione del rischio [45]. Poiché i farmaci sono disponibili da banco, il loro uso eccessivo, abuso e uso improprio sono collegati alla resistenza agli antibiotici [46]. La resistenza agli antibiotici è causata dall'uso di antibiotici negli animali allevati per il cibo. La sicurezza alimentare e la salute pubblica possono risentirne se si trovano residui di antibiotici in prodotti ottenuti da animali destinati al consumo umano [47,48,49]. L'uso di antibiotici non necessari negli animali allo scopo di promuovere lo sviluppo, così come i prodotti di scarto delle cure veterinarie e dell'allevamento, i flussi di rifiuti umani e la fertilizzazione del suolo, possono provocare il rilascio di inquinamento da antibiotici nell'ambiente. Di conseguenza, è possibile pensare all'ambiente come a un serbatoio di antibiotici e batteri resistenti agli antibiotici e ai loro geni di resistenza [45,50,51,52]. Segnalazioni secondo cui alcune infezioni batteriche nell'uomo sono causate da patogeni animali (patogeni zoonotici) come Salmonella spp., Staphylococcus spp., Yersinia enterocolitica, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Campylobacter jejuni ed Escherichia coli [53,54,55] hanno dimostrato che la resistenza agli antibiotici può essere trasmessa direttamente o indirettamente dall'animale all'uomo. Per prevenire la resistenza agli antibiotici e mantenere la potenza degli antibiotici disponibili, è necessario regolamentare una serie di pratiche per l'uso prudente degli antibiotici nei settori clinico e agricolo [56,57]. La domanda di antibiotici per curare le malattie può essere ridotta migliorando l'alimentazione degli animali, la gestione dei rifiuti e l'immunità naturale degli animali. Inoltre, l'uso di alternative antibiotiche tra cui prebiotici, vaccini probiotici e batteriofagi può aiutare a ridurre la necessità di antibiotici [58,59,60].

5. Nuovi agenti terapeutici

Qui, discutiamo i metodi e gli strumenti più recenti (Figura 8) utilizzati per far risorgere i farmaci antimicrobici a seguito dell'aumento della resistenza agli antibiotici.

5.1. La nanotecnologia nella lotta alla resistenza batterica

Il dilemma della resistenza ai farmaci può potenzialmente essere risolto con l'uso della nanotecnologia. I nanomateriali possono essere metallici, semiconduttori, polimerici o a base di carbonio e sono stati ampiamente impiegati negli studi e hanno dimostrato di essere efficaci contro le infezioni nell'elenco delle priorità dell'OMS. L'attività antibatterica dei nanomateriali deriva dalle interazioni tra nanoparticelle e batteri, che include l'assorbimento cellulare e l'aggregazione delle nanoparticelle, che porta a danni alla membrana e tossicità. Nel tentativo di ridurre la resistenza, le nanoparticelle possono fungere sia da antibiotici che da sistemi di rilascio [61,62,63]. Le NP a base di metallo (come argento, rame e oro) hanno attirato l'attenzione a causa delle loro diverse proprietà come essere otticamente attive, avere un'ampia superficie, essere chimicamente reattive e meccanicamente forti. Le favorevoli caratteristiche fisico-chimiche dei nanomateriali metallici li hanno portati ad essere ampiamente utilizzati nelle applicazioni biomediche [64,65]. Al fine di aggirare la resistenza alla vancomicina, una breve emivita e la necessità di una dose maggiore, Yadav et al. [66] hanno utilizzato un sistema di veicoli di dimensioni nanometriche per il rilascio ritardato e prolungato dell'antibiotico. La vancomicina è stata catturata utilizzando nanosfere di arginina-a, ß-deidrofenilalanina nella procedura. Rispetto alla sola vancomicina, che ha inibito solo moderatamente la crescita di S. aureus nei test in vitro e in vivo, le nanoparticelle hanno effettivamente inibito la crescita di S. aureus. La terapia antibatterica offre molte promesse grazie al meccanismo di erogazione. Una nanoparticella scheggia coniugata con chitosano è stata creata da Mohammadinejat et al. [67] e testato per le proprietà antibatteriche e antibiofilm contro Acinetobacter baumannii resistente ai carbapenemi (CRAB) e S. aureus resistente alla meticillina (MRSA). I risultati hanno mostrato che, rispetto al chitosano (64, 16 µg/mL) e al solo Ag Np (32, 16 µg/mL), il coniugato di nanoparticelle aveva una MIC90 di 8 µg/mL contro gli isolati CRAB e 4 µg/mL contro MRSA . La coniugazione Ag Np-chitosano è un'alternativa di successo con effetti antibatterici e anti-biofilm contro gli isolati CRAB e MRSA, come dimostrato dalla capacità del coniugato di ridurre la formazione del biofilm degli isolati CRAB e MRSA di ¼ di concentrazione MIC (2 µg/mL) e ½ MIC concentrazione (2 µg/mL), rispettivamente. La polidopamina (4-(2-amminoetil)benzene-1,2-diolo, PDA) ha una forte idrofilia e biocompatibilità e Na Xu et al. [68] hanno progettato nanoparticelle di solfuro ferroso-polidopamina (PDA@FeS NP) in cui gli ioni ferrosi e zolfo preservano la normale fisiologia del corpo. Le attività antibatteriche fototermiche delle NP PDA@FeS sono risultate molto efficaci sia contro E. coli che contro S. aureus. Quando è presente perossido di idrogeno, il rilascio mediato dalla luce nel vicino infrarosso (NIR) di ioni ferrosi in condizioni debolmente acide (circa il 26,5%) ha causato la generazione di dannosi radicali idrossilici (.OH), che hanno causato danni alla membrana cellulare batterica e perdita di contenuto . Le proprietà germicide delle NP PDA@FeS offrono un nuovo approccio per la creazione di nuove piattaforme antibatteriche. Inoltre Li et al. [69] hanno creato un polimero organico poroso a base di ferro porfirina caricato positivamente chiamato FePPOP[sub.Hydantoin] che genera una quantità significativa di radicali idrossilici. FePPOP [sub.Hydantoin] ha fornito un forte assorbimento nel vicino infrarosso (NIR), stabilità superiore, alta densità di centri catalitici superficiali e riproducibilità. Inoltre, ha fornito un'efficacia antibatterica multi-amplificata combinando il trattamento catalitico mimetico con foto-Fenton e perossidasi. L'efficienza dei nanozimi contro l'infezione batterica è stata dimostrata in uno studio in vivo utilizzando topi infetti da S. aureus. Inoltre, su scala nanometrica, le nanoparticelle di argento diamagnetico (Ag) sono rinomate per i loro effetti antivirali, antitumorali e antibatterici. El-Bassuony [70] ha studiato i risultati della combinazione di componenti ferromagnetici (cobalto) e paramagnetici (rame) con nanoparticelle di argento-magnetite. I risultati hanno dimostrato che, rispetto alla nanoferrite di rame (CuAF), i nanocompositi di nanoferrite di cobalto/magnetite d'argento (CoAF) hanno prodotto un effetto più drammatico negli esperimenti magnetici. Ciò è dovuto alla maggiore coercitività Hc e alla magnetizzazione di saturazione Ms di CoAF. Entrambi i nanocompositi hanno mostrato robuste attività antimicrobiche quando testati contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi, indicando la potenziale applicazione dei nanomateriali come agenti antibatterici. Il peptide antimicrobico (AMP) alfa-defensina 5 (HD5) umano è stato accoppiato con acido miristico (acido tetradecanoico) per produrre nanobiotici HD5 miristoilati in un metodo utilizzato da Lei et al. [71] per indurre l'autoassemblaggio. La cationicità e l'idrofobicità sono entrambe fondamentali per uccidere i batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Le alfa-defensine umane raggruppate in nanoassemblaggi combinano queste due caratteristiche per uccidere efficacemente i batteri. Inoltre, il nanobiotico ha mostrato resistenza alla degradazione proteolitica in vivo e minimizzazione dell'escrezione renale a causa dell'aumento delle dimensioni molecolari che ha portato al miglioramento della biodisponibilità del nanobiotico HD5-myr. Il nanobiotico autoassemblato ha mostrato un'azione battericida ad ampio spettro migliorata specificamente contro E. coli e MRSA interrompendo la parete cellulare e possibilmente altre strutture della membrana, secondo i dati in vitro. L'eccellente tollerabilità è stata dimostrata anche nei test in vivo, dove è stato scoperto che il nanobiotico potrebbe proteggere i topi dalle infezioni cutanee da MRSA e salvarli dalla sepsi indotta da E. coli [72].

Implementazione dell'approccio Quality by Design (QbD) nella nano-consegna

La frase "qualità per design" (QbD) si riferisce a prodotti che sono privi di contaminazione e forniscono al consumatore il beneficio terapeutico indicato sull'etichetta. La FDA promuove l'applicazione dei concetti QbD nella creazione, produzione e supervisione di prodotti farmaceutici. La tecnica QbD rafforza la capacità di sviluppo, la velocità, il design della formulazione e la capacità del produttore di individuare le ragioni alla base dei fallimenti di produzione, il che aumenta l'efficacia dello sviluppo e della produzione del prodotto. Infonde anche qualità nel prodotto stesso [73,74]. Utilizzando una tecnica QbD metodica, Joshi et al. [75] hanno creato nanoparticelle di albumina di siero bovino caricate con rifampicina (RIF-BSA-NP) con dimensioni delle particelle ottimali ed efficacia di intrappolamento per un utile uso endovenoso. Il rilascio prolungato di 72 ore di rifampicina dalla matrice BSA NPs indica che l'NP formulato è appropriato per la somministrazione endovenosa con il potenziale per migliorare gli effetti terapeutici della rifampicina. L'antibiotico sulfamidico Silver Sulphadiazine (Silver [(4-aminophenyl)sulfonyl](pyrimidin-2-yl)azanide, SSD), che è un efficace farmaco antibatterico utilizzato per il trattamento delle ustioni, è stato esaminato da Thakur et al. [76] utilizzando il paradigma QbD. Secondo i risultati, l'efficacia di penetrazione e ritenzione del medicinale è stata aumentata dalla SSD in un fondotinta organo-gel a base di olio d'uovo. Inoltre, il rilascio prolungato del farmaco dal corpo ha ridotto la necessità di applicazioni frequenti e la creazione di cicatrici, che hanno migliorato la compliance del paziente. Per questo motivo, l'organogel di olio d'uovo SSD è promettente come strategia di consegna per il trattamento delle ustioni e delle infezioni associate. QbD sistematico è stato utilizzato da Ghodake et al. [77] per creare un inalatore di polvere secca di sodio cefoperazone (1, Figura 9) a base di liposomi. È stata esaminata l'efficacia dei liposomi come agente anti-biofilm contro P. aeruginosa. Il primo passo cruciale nello sviluppo basato sulla qualità è la definizione del profilo del prodotto target (TPP), che è un riepilogo degli attributi di qualità di un prodotto farmaceutico, tra cui la via di somministrazione, la forma di dosaggio, i parametri farmacocinetici e altri. La forma di dosaggio finale era una polvere secca che veniva inserita in capsule da somministrare tramite inalazione polmonare. Anche la dimensione delle particelle e la % di efficienza di intrappolamento sono state selezionate come importanti attributi di qualità (CQA) per garantire la qualità del prodotto finito. Rispetto al farmaco libero, la formulazione liposomiale di cefoperazone ha dimostrato stabilità, dimensioni delle particelle di dimensioni nanometriche, elevato intrappolamento del farmaco e potenziamento in vitro dell'antibatterico, dell'antibiofilm e dell'eradicazione a quasi 1 g/mL. Per la formulazione da impiegare per il trattamento delle infezioni polmonari correlate a P. aeruginosa dopo la fibrosi cistica, sono necessari ulteriori test. Per lo sviluppo di farmaci e un controllo di qualità affidabile, è fondamentale una conoscenza approfondita dei processi e degli spazi di progettazione basati su QbD. Questi spazi corrispondono ai parametri di processo critici (CPP). Un prodotto complesso di amfotericina liposomiale B (AmB) è stato creato da Liu et al. [78] e migliorato utilizzando la tecnica QbD. La ricerca ha dimostrato che la tecnica di produzione, gli ingredienti della formulazione e la temperatura di polimerizzazione applicati durante il processo di produzione, e più specificamente l'idratazione e la microfluidizzazione, hanno un impatto significativo sull'efficacia del farmaco. Inoltre, è stato studiato lo spazio di progettazione per la creazione affidabile di un prodotto terapeutico con qualità indesiderabili. L'ampio spazio di progettazione è stato osservato a temperature di indurimento più elevate, rapporti di-stearoil-fosfatidilglicerolo (DSPG)-fosfolipidi inferiori e maggiori rapporti tra ingrediente farmaceutico attivo (API) e fosfolipidi. Sebbene gli AMP offrano una valida alternativa agli antibiotici, i problemi di tossicità e bassa biodisponibilità devono ancora essere risolti. Per superare questi ostacoli, la modifica del peptide antimicrobico basata su Qbd e il design della formulazione sono presentati da Manteghi et al. [79] al fine di creare una consegna più stabile, economica ed efficace nella località di destinazione. Oltre alla produzione di anticorpi da parte del sistema immunitario, è stato scoperto che la PEGilazione degli AMP provoca una diminuzione dell'attività biologica a causa della perdita delle sue cariche positive. I possibili pericoli associati al processo AMP PEGilazione sono stati esaminati utilizzando il modello AMP PGLa (GMASKAGAIAGKIAKVALKAL-NH2). I parametri utilizzati per dare priorità alle classifiche includevano dimensione finale, attività coniugata e specificità. Lo sviluppo di una formulazione ottimale di PGLa per un possibile sistema di somministrazione di farmaci deriva dalla presa in considerazione di tutti i criteri importanti e dalla scelta delle procedure e dei materiali migliori. Di conseguenza, i primi sviluppi farmaceutici integrati dalla tecnica QbD aiutano i ricercatori nell'ottimizzazione del prodotto basata sul rischio. Comprendere le relazioni causa-effetto durante il processo iniziale di valutazione del rischio (RA) fornisce le basi per la progettazione sperimentale e il supporto allo sviluppo per ottenere il prodotto finale all'interno della gamma di qualità desiderata.

5.2. Metodi computazionali nello sviluppo di nuovi agenti antibatterici

5.2.1. Modellazione in silico

La modellazione in silico è un termine usato per descrivere la sperimentazione assistita da computer che combina i vantaggi della ricerca sia in vivo che in vitro. Parametri quasi illimitati possono essere utilizzati nei modelli in silico per fornire conoscenze che non è eticamente o praticamente possibile raccogliere tramite metodi convenzionali. In medicina e terapie, i modelli computazionali o le simulazioni consentono previsioni e portano a scoperte [80,81]. Gli approcci wet-lab e in silico sono utili nella rapida identificazione di nuovi candidati AMP principali, secondo Oyama et al. [82] Il set di dati metagenomici del rumine è stato utilizzato per eseguire la previsione e l'analisi di somiglianza degli AMP. Tra 829 sequenze, sei AMP sono stati trovati e hanno dimostrato di avere un'azione potenziale. Sono state trovate due di queste sei possibilità, designate come HG2 (MKKLLLILFCLALALAGCKKAP) e HG4 (VLGLALIVGGALLIKKKQAKS) per un'ulteriore caratterizzazione. Con una tossicità trascurabile per le linee cellulari primarie umane, la valutazione sperimentale e la caratterizzazione di HG2 e HG4 hanno indicato l'efficacia antibatterica contro i batteri Gram-positivi. La soppressione di altri processi cellulari e il contatto con la membrana citoplasmatica delle cellule bersaglio sono esempi di possibili meccanismi d'azione. Questi peptidi possono essere utilizzati in modo sicuro come trattamenti alternativi con azione antibiofilm per il trattamento delle infezioni batteriche a causa del loro effetto non tossico e dell'efficacia in vivo contro l'infezione da MRSA USA300 nel modello di infezione da Galleria mellonella. Con lo scopo di scoprire farmaci terapeutici antibatterici meno costosi, uno studio di Masalha et al. [83] hanno combinato una serie di 628 prodotti farmaceutici antibatterici con domini attivi e 2892 prodotti naturali con domini inattivi. È stato costruito un modello altamente discriminante utilizzando la tecnica di eliminazione stocastica iterativa (ISE) per indicizzare i materiali naturali per la loro bioattività antibatterica. Dieci composti naturali hanno ottenuto un punteggio elevato come potenziali candidati farmaci antibatterici, consentendo allo screening virtuale di identificare il 72% dei farmaci antibatterici. Caffeina e ricinina (rispettivamente 2 e 3 nella Figura 9) erano le due molecole tra dieci prodotti naturali che sono state trovate e testate per la loro azione antibatterica. Per accelerare il processo di ricerca di nuovi farmaci, il modello di previsione progettato con precisione può essere utilizzato per lo screening virtuale di enormi database chimici. Nel database AfroDb ci sono più di 16.000 strutture di piante africane che hanno attributi ADMET ben calcolati. Alhadrami et al. [84] hanno studiato la possibile azione antibatterica delle piante medicinali del Nord Africa, in particolare contro le subunità D-alanina-D-alanina ligasi (Ddl-B) o DNA girasi B (Gyr-B) o entrambi gli enzimi di E. coli. Le strutture cristalline di E. coli Ddl-B e Gyr-B sono servite come base per l'inizio dello screening virtuale basato sulla struttura. Gli hit con il punteggio più alto sono stati gli antrachinoni (4, Figura 9) e la loro efficacia contro Ddl-B, Gyr-B, E. coli multiresistente (MDR), MRSA e VRSA è stata esaminata in vitro. Alcuni dei derivati ​​testati, tra cui emodina e crisofanolo (5 e 6, rispettivamente, nella Figura 9), hanno dimostrato una forte inibizione enzimatica micromolare e attività antibatterica contro i batteri in questione con valori MIC compresi tra 2 e 64 µg/mL e bassi moderata citotossicità cellulare. Queste scoperte rappresentano un passo importante nella creazione di nuovi farmaci antibatterici per combattere i ceppi MDR. Nello studio di Ali [85] è stato impiegato il docking molecolare in silico per esaminare dieci sostanze chimiche derivate da funghi marini presenti in natura contro un enzima mutante di Neisseria gonorrhoeae. Il database SWISS-ADME ha studiato le sostanze chimiche per determinarne la non tossicità. L'elipirone A (7, Figura 9) con sei legami idrogeno era il miglior composto quando sono state esaminate l'affinità di legame, le interazioni chimiche e la tossicità dei composti. Speck Planche et al. [86] hanno costruito un modello multitasking per le relazioni degli effetti biologici della struttura quantitativa per studiare le attività anti-Pseudomonas e le caratteristiche ADMET dei composti organici (mtk-QSBER). Per valutare il modello creato, la delafloxacina (8, Figura 9) è stata impiegata come caso di studio. L'eccezionale somiglianza del farmaco con i test sperimentali è stata rivelata dai risultati, confermando il valore del modello per lo screening virtuale dei farmaci anti-Pseudomonas. Il timochinone (TQ), un fitocostituente dell'olio essenziale di Nigella sativa con possibile attività antibatterica, è stato studiato da Qureshi et al. [87]. Il TQ è stato ancorato molecolarmente in silico contro un numero di proteine ​​​​bersaglio antibatteriche. S. epidermidis ATCC 12228 e Candida albicans ATCC 10231 erano i ceppi batterici e fungini più vulnerabili al TQ. N-miristoiltransferasi da Candida albicans, D-xilosio reduttasi NADPH-dipendente da Candida tenuis, D-alanil-D-alanina sintetasi (Ddl) da Thermus thermophilus e regolatore trascrizionale qacR da S. aureus sono le quattro proteine ​​bersaglio preferite per TQ come determinato mediante docking molecolare in silico. Il legame più efficace, secondo le simulazioni di dinamica molecolare (MD), era tra TQ e Ddl o D-xilosio reduttasi NADPH-dipendente. Lo studio sottolinea la promettente efficacia di TQ contro le infezioni multifarmaco-resistenti (MDR), in particolare Candida albicans e batteri Gram-positivi. Un totale di 45 ceppi del patogeno zoonotico e di origine alimentare Aliarcobacter butzleri (A. butzleri) sono stati esaminati da Müller et al. [88] utilizzando il metodo di diffusione della striscia di gradiente e il sequenziamento dell'intero genoma per il test di sensibilità agli antibiotici. Resistenza a eritromicina, doxiciclina, tetraciclina, ciprofloxacina e streptomicina è stata riscontrata nei ceppi tedeschi. Possibili meccanismi di resistenza sono stati identificati utilizzando la previsione del profilo di resistenza in silico che utilizzava un database appositamente creato (ARCO IBIZ AMR). La mutazione puntiforme GyrA e la resistenza alla ciprofloxacina hanno un legame forte, mentre la resistenza all'ampicillina e il gene bla3 hanno una correlazione più debole. Inoltre, il profilo di virulenza in silico ha rivelato un intero cluster lipidico A presente in tutti i genomi di A. butzleri esaminati, nonché un ampio spettro di presunti marcatori di virulenza.

5.2.2. Progettazione di farmaci basati su frammenti (FBDD)

La progettazione di farmaci basata su frammenti (FBDD), la cui libreria contiene migliaia di frammenti, è un metodo potente per creare composti di piombo. Nuovi e potenti inibitori dell'enzima Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 2-trans-enoyl-acyl carrier protein reduttasi (InhA) sono stati progettati utilizzando FBDD da Sabbah et al. [89] Utilizzando la fluorimetria a scansione differenziale (DSF), la risonanza magnetica nucleare (NMR) e i raggi X, sono stati trovati 18 colpi dopo aver esaminato una libreria di 800 pezzi. Sono state utilizzate tecniche NMR e raggi X per confermare i colpi trovati. Sebbene i colpi di frammento non presentassero attività inibitoria distinguibile, l'attracco molecolare e la tecnica di crescita dei frammenti hanno consentito lo sviluppo di inibitori nanomolari InhA efficaci e nuovi. Con valori submicromolari di IC50, l'inserimento di un benzotiofenene ha portato alla sintesi di potenti inibitori di InhA, come l'N-[3-(amminometil)fenil]-5-cloro-3-metilbenzotio-fene-2-sulfonammide (10, Figura 9). Nonostante le effettive concentrazioni minime inibitorie/battericide, è importante studiare ulteriori fattori tra cui resistenza, stabilità e caratteristiche ADME. Secondo lo studio, FBDD è un metodo utile per creare nuovi inibitori [89,90]. Diversi enzimi Mtb vengono anche esplorati come potenziali bersagli per lo sviluppo di nuovi farmaci, come la decaprenilfosforil-ß-D-ribosio 2'-epimerasi (DprE1), che è coinvolta nella via metabolica responsabile della struttura della parete cellulare [91,92]; ß-ketoacyl-AcpM sintasi (KasA), cruciale per la biosintesi degli acidi grassi; un repressore trascrizionale (EthR), Antigen 85 (Ag85), che è coinvolto nella via di sintesi dell'acido micolico; e 7,8-acido diamminopelargonico sintasi (BioA), che svolgono un ruolo vitale nella biosintesi della via della biotina e della via della biosintesi dell'arginina [91]. Gli inibitori di DprE1 sono stati identificati come derivati ​​della piperidinilpirimidina (11, Figura 9) da Borthwick et al. [93] durante lo screening iniziale utilizzando SAR con valori MIC90 di 30,6 µM e 15,6 µM. La nuova sostanza trovata ha mostrato risultati positivi in ​​vivo contro il Mtb acuto. FBDD è stato utilizzato da diversi scienziati per identificare i composti colpiti da questi bersagli. La tiolattomicina (TLM) (12, Figura 9) e l'analogo della panteteina (PK940) (13, Figura 9) sono stati creati come inibitori dell'enzima KasA da Kapilashrami et al. [94]. BDM31369, BDM31827, e 4-Iodo-N-prop-2-inilbenzensolfonammide (BDM43266); (14, 15 e 16, rispettivamente nella Figura 9), sono stati identificati da Villemagne et al. [95] come diversi composti di successo per EthR mediante lo screening della libreria per il trattamento della MDR-TB. Gli analoghi del tetraidro-1-benzotiofene (THBTP) (17, Figura 9) contro Ag85 sono stati scoperti da Scheich e Mendes et al. [96,97]. Attraverso lo screening dei frammenti, Dai et al. [98] hanno scoperto un potente inibitore dell'arilidrazina di BioA 2-(amminometil)benzotiazolo (18, Figura 9). Il ruolo degli enzimi ArgB, ArgC, ArgD e ArgF nel percorso di produzione di L-arginina in Mtb è evidenziato da Gupta et al. [99], che ha anche confermato un composto colpito contro ArgB. I risultati hanno dimostrato che i composti NMR446 e L-canavanina (19 e 20, rispettivamente, nella Figura 9) hanno soppresso significativamente la crescita di M. tuberculosis. Il nuovo composto N-(5-(azepan-1-ilsulfonil)-2-metossifenil)-2-(4-osso-3,4-diidroftalazin-1-il) acetammide (21, Figura 9), che è stato ri- coperto da un precedente composto di piombo con una modalità di legame unica (sito allosterico non conservato), è stato identificato da Whitehouse et al. [100] utilizzando lo screening ad alta produttività (HTS) e metodi basati su frammenti (ad es. DSF) contro fumarato idratasi e batteri Mtb H37Rv [101].

5.3. Alternative agli antibiotici

5.3.1. Peptidi antimicrobici (AMP)

I peptidi antimicrobici (AMP) sono sostanze organiche presenti in tutti i regni della vita, inclusi batteri, funghi, piante e animali. Oltre alle membrane microbiche caricate negativamente, gli AMP possono colpire anche componenti intracellulari come ribosomi, proteine ​​specifiche e acidi nucleici caricati negativamente [102,103,104,105]. Protonectin (22, Figura 10) e polybia-CP (ILGTILGLLKSL-NH2), due peptidi antimicrobici, sono stati isolati naturalmente dal veleno delle vespe sociali Agelaia pallipes e Polybia paulista, rispettivamente. Polybia-CP e protonectina sono stati creati da Wang et al. [106,107] e ha dimostrato di esibire una sostanziale attività antibatterica sia contro i batteri Gram-positivi che Gram-negativi, compresi i ceppi multiresistenti, concentrandosi sulla membrana batterica. Campoccia et al. [108] hanno valutato la citotossicità degli AMP Dadapin-1 (GLLRASSKWGRKYYVDLAG-CAKA) su cellule di osteoblasti umani e lo hanno impiegato contro particolari specie batteriche isolate da malattie ortopediche. Secondo i risultati, Dadapin-1 ha inibito significativamente sia i batteri Gram-positivi che Gram-negativi. I nuovi peptidi ß[sup.2,2]- e ß[sup.3,3]-bis-omo-ornitina/arginina sono stati creati da Boullet et al. [109]. Il residuo di supertriptofano (2,5,7-tri-terzbutiltriptofano) e i peptidi cationici sono stati accoppiati per creare AMP con valori MIC compresi tra 2 e 16 µg/mL contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Il miglior candidato che ha dimostrato un aumento significativo del tasso di sopravvivenza in vivo nei topi settici è stato il composto Tbt-ß[sup.2,2]h bis-Arg-OMe (23, Figura 10) [110]. I fattori antilipopolisaccaridi di gambero (ALF) sono stati impiegati da Matos et al. [111] per creare un peptide di struttura secondaria a-elica privo di cisteina che segua da vicino la sequenza amminoacidica della forcina ß centrale degli ALF di Litopenaeus vannamei (Litvan ALF-E[sub.33-52] (YVNRSPYLKKFEVHYRADVK), Litvan ALF -F[sub.31-50] (TYFVTPKVKSFELYFKGRMT), Litvan ALF-G[sub.35-54] (SYSTRPYFLRWRLKFKSKVW)). I risultati in vitro dei peptidi sintetici hanno mostrato un'ampia gamma di attività contro batteri e funghi sia Gram-positivi che Gram-negativi, nonché la loro capacità di operare in sinergia, il che evidenzia la possibilità di scoprire nuovi farmaci. A causa dei problemi di tossicità e delle restrizioni farmacocinetiche associate agli AMP, Zharkova et al. [112] hanno studiato l'effetto sinergico di una serie di AMP (protegrina 1 (PG-1) (RGGRLCYCRRRFCVCVGR), bactenecin ChBac3.4 (RFRLPFRRPPIRIHPPPFYPPFRRFL-NH2) e RFR-ChBac3.4 (RFRRFRLPFRRPPIRIH-NH2)) con agenti antisettici ( ipoclorito di sodio, acido etidronico, diossidina, poviargolum, prontosan) e alcuni tensioattivi (cocamidopropil betaina anfotera e sodio lauroil sarcosinato anionico) contro batteri resistenti e biofilm e se gli effetti collaterali tossici possono essere ridotti verso l'ospite. La combinazione di AMP, antisettico e tensioattivo si è dimostrata promettente, con una migliore efficacia contro la formazione di biofilm e una minore tossicità per le formulazioni topiche. Per lo sviluppo e la conservazione attenti ed efficaci dei prodotti basati su AMP, è necessario condurre ulteriori ricerche. Gli AMP dei mixobatteri predatori sono stati studiati in silico da Arakal et al. [113]. Myxo_mac104 (VNRVTRVIATRRNEAERIGVPLYF), Stig_213 (VVKTVVSRAYTRAGLAQRLGWHDLRHSTRT), Coral_AMP411 (MMGAPTRRFKHHAWHETTVARRATARYVGGLSSRFVTR) e So_ce_56_913 (VEKSEKAISGARRG-SPIVNRHVVHLEHVRLKGPYRLSDRLSSAPRTSTRV) sono stati utilizzati per creare i quattro AMP. I risultati in vitro di So_ce_56_913 e Coral_AMP411 hanno rivelato valori MIC significativi e hanno rivelato che, oltre alle loro attività antinfiammatorie e antimicotiche, la maggior parte degli AMP putativi è attiva contro più di due patogeni batterici, con un'attività trascurabile contro i virus. Gli AMP derivati ​​dai mixobatteri potrebbero essere una valida fonte di nuovi composti antibatterici. Sp-LECin (GCVFLLPAKPHNYKKVFLSKGV), un omologo di lectina di tipo C contenente 22 aminoacidi da Scylla paramamosain, è stato creato da Chen et al. [114]. Oltre a interrompere l'integrità della membrana microbica e causare una perdita di contenuto cellulare, è stato scoperto che Sp-LECin ha attività antibatterica e anti-biofilm contro Pseudomonas aeruginosa. Questo perché Sp-LECin si lega al lipopolisaccaride per aumentare la permeabilità della membrana, che provoca la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che uccide P. aeruginosa.

5.3.2. Oli essenziali

Sebbene manchino prove cliniche, gli oli essenziali vegetali (EO) sono componenti volatili innocui, profumati e simili all'olio che vengono utilizzati come terapia naturale per il trattamento di diverse condizioni croniche. Sebbene gli OE mostrino anche una forte attività antibatterica, la loro precisa modalità di azione non è chiara, il che ne ha limitato l'uso [115]. Utilizzando la gascromatografia-spettrometria di massa (GC-MS), Tofah et al. [116] hanno studiato l'attività biochimica e antimicrobica della lavanda, Lavandula multifida L. Hanno anche identificato gli oli essenziali estratti da L. multifida e hanno scoperto che il componente principale è la canfora (24, Figura 10) oltre ad altri estratti come 1,8 -cineolo e alfa-pinene (25 e 26, rispettivamente, Figura 10). E. coli e S. aureus erano resistenti agli effetti antibatterici dell'olio essenziale di L. multifida. Su et al. [117] hanno studiato la composizione chimica, le proprietà antibatteriche e antiossidanti dell'olio essenziale di Centipeda minima (EOCM) (trans-crisantenile acetato, timolo, aromadendrene e ß-cariofillene), (27, 28, 29 e 30, rispettivamente, Figura 10) così come i due monomeri timolo e carvacrolo (31, Figura 10). È stato scoperto che le tre sostanze chimiche (EOCM, timolo e carvacrolo) hanno una forte attività antibatterica a causa dei loro effetti sulle membrane cellulari batteriche, che provocano la perdita di materiale, nonché la loro soppressione dello sviluppo di proteine ​​e biofilm, che ostacolano il normale sviluppo batterico. crescita. Psidium guajava (guava) leaf essential oil (PGLEO) (limonene (32) e ß-cariofillene (30)) (Figura 10) è stato studiato da Alam et al. [118] per il suo potenziale nel trattamento delle infezioni orali e del cancro orale. È stato riscontrato che PGLEO mostra una potenziale azione antibatterica contro Streptococcus mutans (S. mutants) e Candida albicans (C. albicans) in studi in vitro e in silico. Questi risultati rendono PGLEO una fonte preziosa per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici per il trattamento delle infezioni orali. L'olio essenziale di cannella (CEO), che è un metabolita secondario derivato dalla cannella essiccata, è stato esaminato per le sue proprietà antibatteriche da Zhang et al. [119] Per determinare la loro modalità di azione, il CEO con cinnamaldeide come componente principale (33, Figura 10) è stato valutato su Salmonella Enteritidis (S. enteritidis). Secondo i risultati, il CEO ha ridotto il metabolismo batterico inibendo l'ATP, l'ATPasi e il ciclo dell'acido tricarbossilico (TCA), che ha avuto un impatto sulla capacità di respirare di S. enteritidis.

5.3.3. Rilevamento antiquorum (QS)

Uno dei meccanismi primari utilizzati dai batteri per resistere agli antibiotici è la creazione di biofilm. Lo sviluppo del biofilm è regolato dalla comunicazione chimica batterica (quorum sensing) utilizzando autoinduttori (AI) del gruppo N-acil omoserina lattoni (AHL) [120,121]. Una potenziale strategia terapeutica per ridurre i fattori di virulenza batterica e combattere la resistenza agli antibiotici è mirare al QS. Una sostanza naturale derivata da Hamamelis virginiana chiamata hamamelitannin (2',5-di-O-galloyl-d-hamamelose, HAM) (34, Figura 10) interferisce con il QS di S. aureus alterando la suscettibilità del biofilm alla vancomicina attraverso la trappolaP recettore [122,123]. Il derivato della 5-orto-clorobenzammide (N-(((2R,3R,4S)-4-(benzamidometil)-3,4-diidrossitetraidrofuran-2-il)metil)-2-clorobenzammide) (35, Figura 10) ha dimostrato maggiore efficacia nel migliorare l'impatto dell'antibiotico in vivo rispetto a HAM [124]. Un certo numero di derivati ​​pirazolo e pirazolo [1,5-a] pirimidina sono stati creati da Ragab et al. [125] e testato per l'efficacia antibatterica contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi che erano multiresistenti. Cinque sostanze (etil 4-((3,5-diammino-1H-pirazol-4-il)diazenil)benzoato (36), etil 4-((5-ammino-3-((4-(dimetilammino)benziliden)ammino )-1H-pirazol-4-il)diazenil)benzoato (37), etil-4-((2-ammino-5,7-dimetilpirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)diazenil)benzoato (38 ), etil-4-((2,7-diammino-6-ciano-5-(4-(dimetilammino)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)diazenil)benzoato (39), e etil-4-((2-ammino-6-ciano-5-(4-(dimetilammino)fenil)-7-idrossipirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)diazenil)benzoato) (40) (Figura 10) sono stati scoperti esibire una significativa attività antibatterica attraverso l'inibizione del biofilm, in particolare contro S. aureus e P. aeruginosa, rendendo questi composti promettenti candidati anti-QS e molecole guida nella scoperta di farmaci. Una piccola molecola nuova di zecca chiamata ML364 (41, Figura 10) è stata trovata da Zhang et al. [126] che agisce sulla sintesi di stafiloxantina e piocianina rispettivamente in P. aeruginosa e S. aureus. I risultati ottenuti in vitro e in vivo hanno dimostrato che ML364 ha interferito con i sistemi QS dei patogeni impedendo il rilevamento della segnalazione di AI-2 o della sua forma non borata (S)-4,5-diidrossipentano-2,3-dione (DPD), che evidenzia lo sviluppo di nuovi antibatterici per il trattamento di batteri resistenti. Inoltre, Hurtova et al. [127] hanno sintetizzato una serie di composti alogenati che prendono di mira la proteina batterica QS AI-2 e ne hanno esaminato gli effetti biologici su S. aureus e P. aeruginosa. In particolare, i derivati ​​bromurati dei flavonoidi evidenziano la promettente azione di questi composti come agenti antibatterici, ma dovrebbero essere condotti ulteriori test tossicologici e farmacologici. I flavonolignani (silybins AB (42, 43), silychristin A (44)) (Figura 10) sono stati utilizzati per preparare i derivati ​​alogenati (45, Figura 10), che hanno dimostrato di esercitare un'azione inibitoria sull'adesione dei batteri al servizio in oltre a prevenire la formazione di biofilm.

5.3.4. Vitamina B6

La vitamina B6 svolge una funzione cruciale come possibile agente antibatterico contro Acinetobacter baumannii, secondo Nimma et al. [128]. Gli enzimi della via di biosintesi della vitamina B6 sono presenti solo nei patogeni batterici e non sono presenti negli ospiti umani, rendendoli potenziali bersagli terapeutici. Il primo passo nel processo di biosintesi della vitamina B6 è la conversione del D-eritrosio-4-fosfato (E4P) in 4-fosfoeritronato, che viene effettuata dall'enzima eritrosio-4-fosfato deidrogenasi (E4PDH). L'enzima facilita inoltre la trasformazione della gliceraldeide-3-fosfato (G3P) in 1,3 bisfosfoglicerato (1,3BPG) [128,129]. La ricerca ha dimostrato che l'E4PDH opera come recettore della superficie cellulare per le proteine ​​umane di trasporto del ferro lattoferrina (Lf) e transferrina (Tf). Date le sue due funzioni essenziali nel metabolismo e nell'acquisizione del ferro, l'enzima E4PDH di A. baumannii può essere fondamentale nella fisiopatologia batterica [128]. Oltre ai derivati ​​della vitamina B6, vengono impiegati metalli come oro [130], nichel, rame [131] e gallio [132]. I complessi metallici sono stati studiati per la loro potenziale efficacia antibiotica contro vari ceppi batterici ei risultati contro i batteri resistenti sono stati incoraggianti. Ciò ha fornito una base per ulteriori ricerche su nuove classi di antibiotici.

5.3.5. Batteriofagi (fagi)

I virus batteriofagi possono essere utilizzati specificamente per combattere i batteri a causa dell'aumento dei microrganismi multifarmacoresistenti. Esistono diversi cicli di infezione per i fagi. Per integrare il loro genoma nel cromosoma batterico, i fagi temperati lavorano per lisogenizzare i loro ospiti batterici [133]. Al contrario, i fagi litici obbligati iniettano il loro genoma nella cellula ospite, quindi comandano alla cellula ospite di dividersi, assemblarsi in nuove particelle virali e scoppiare dalla cellula ospite, provocando la sua lisi [134]. Sei fagi litici sono stati utilizzati da Alexyuk et al. [135] contro E. coli isolato dalle acque reflue. La crescita di tutti i ceppi di E. coli è stata completamente soppressa entro 6 ore dal cocktail di fagi. Utilizzando Sytox green, un colorante di acido nucleico impermeabile alla membrana che colora il DNA dei batteri lisati e produce un segnale di fluorescenza quando si sviluppa l'infezione fagica, Egido et al. [136] hanno ideato una tecnica per monitorare l'infezione dei fagi in tempo reale. P. aeruginosa e K. pneumoniae, due infezioni ESKAPE per le quali un aumento della fluorescenza indica morte mediata dai fagi, sono state sottoposte alla tecnica. Lo studio ha dimostrato il valore di questa strategia nella scelta dei fagi da utilizzare contro i batteri Gram-negativi e per scopi terapeutici.

5.3.6. Odilorhabdin (ODL)

Xenrhabdus è in grado di produrre una vasta gamma di metaboliti secondari attraverso l'uso di geni di peptide sintetasi non ribosomiale (NRPS) e di polichetide sintasi (PKS) in entrambi i generi di actinomiceti Gram-positivi e Gram-negativi, come affermato in [137]. Legandosi a una posizione specifica sul ribosoma (subunità 30S), gli ODL, che sono peptidi cationici prodotti dagli enzimi del cluster genico NRPS di Xenorhabdus nematophila, interrompono la capacità dei batteri di interpretare e tradurre il codice genetico. Di conseguenza, provoca errori di codifica durante la produzione di nuove proteine, che causano la morte delle cellule batteriche [138,139]. Per affrontare i batteri Gram-negativi, Gram-positivi e multiresistenti, NOSO-502 (46, Figura 11) è una nuova classe di inibitori ribosomiali batterici ODL che è sicura e altamente selettiva [140]. L'efficacia di NOSO-502 contro Enterobacter cloacae complex (ECC), una delle principali cause di infezioni nosocomiali a livello globale, è stata valutata da Pantel et al. [141] Fatta eccezione per due gruppi specifici (XI e XII) che vengono raramente rilevati nei casi clinici, i risultati in vitro di NOSO-502 contro i ceppi ECC hanno convalidato la sua robusta azione antibatterica.

5.3.7. Acido 18ß-glicirretinico

La Glycyrrhiza glabra Linn. La pianta, che comprende molti fitocomposti, come glicirrizina, acido 18ß-glicirretinico, isoflavoni e glabrina A e B, sta ricevendo sempre più attenzione come alternativa all'uso di antibiotici [142]. La saponina triterpenoide inerte glicirrizina (GA) viene idrolizzata nel corpo per produrre il metabolita attivo acido 18ß-glicirretinico (GRA) (47, Figura 11), che ha proprietà antinfiammatorie, antivirali e antiossidanti. L'efficacia del GRA contro Neisseria gonorrhoeae è stata esaminata in vitro da Zhao et al. [143]. I risultati hanno dimostrato che il GRA ha una forte azione antibatterica con una riduzione dose-dipendente di N. gonorrhoeae vitale e MIC comprese tra 3,9 e 62,5 µg/mL. Il modo in cui funziona il GRA è prevenire lo sviluppo di nuovi biofilm e ridurre quelli esistenti, il che suggerisce che potrebbe essere un trattamento efficace per la gonorrea.

5.3.8. Darobactin

Le darobactine (DAR), un piccolo antibiotico eptapeptidico di recente creazione, uccidono specificamente i batteri Gram-negativi agendo sulla proteina essenziale della membrana esterna (BamA) [144]. Le darobactine sono notevoli per la loro capacità di attaccarsi esclusivamente al BamA senza danneggiare i batteriodi nella microflora intestinale umana. Sono prodotti dal batterio entomopatogeno Photorhabdus khanii [145]. La promettente sostanza chimica principale DAR A (48, Figura 11) è prodotta dal biosynthetic gene cluster (BGC) che codifica per il precursore DarA, l'enzima radicale S-adenosilmetionina (SAM) (RaS) DarE e le tre proteine ​​correlate al trasporto (Dar B, C e D) [145,146,147]. Seyfert et al. [148] hanno descritto l'ingegneria biosintetica di nuove darobactine con una maggiore attività antibatterica in un ospite eterologo. Hanno dimostrato che il darobactin di nuova concezione ha una maggiore attività contro A. baumannii resistente ai carbapenemi senza effetti collaterali pericolosi. Si lega anche a BamA più saldamente. Gli effetti di DAR, Polyphor peptide 7 (polimixina B1 accoppiata a un peptide ciclico), [149] e una sostanza chimica minore (MRL-494) (49, Figura 11) [150] sono stati tutti esaminati in vivo in E. coli da Peterson et al. [151]. Di conseguenza, DAR impedisce completamente il binding del segnale a BamA, ma non ha alcun effetto sull'assemblaggio durante la fase post-binding. Inoltre, Polyphor peptide 7 e MRL-494 possono essere in grado di bloccare almeno due passaggi della funzione BamA o inibire direttamente l'assemblaggio di OMP, il che apre la porta all'associazione dei farmaci come agenti antibatterici per aumentare la potenza dell'inibizione in diversi stadi di OMP montaggio.

5.3.9. Cannabinoidi

La cannabis sativa L. (C. sativa) ha un'alta concentrazione di sostanze fitochimiche, che sono ciò che le conferisce le sue proprietà terapeutiche. I fitocannabinoidi trans-?-9-tetraidrocannabinolo (THC) (50), cannabidiolo (CBD) (51), cannabinolo (52), cannabigerolo (CBG) (53) e cannabicromene (54) sono i fitocannabinoidi più spesso caratterizzati (Figura 11) [152]. Sebbene il metodo esatto con cui i cannabinoidi danneggiano le membrane batteriche sia ancora sconosciuto, alcune indagini hanno dimostrato che è così che funziona il CBD [153,154]. Gli effetti antibatterici del CBD e del CBG sono stati studiati da Luz-Veiga et al. [155]. Oltre a inibire l'adesione degli stafilococchi ai cheratinociti, i composti hanno mostrato efficacia anche contro P. aeruginosa ed E. coli, con valori di MIC letali compresi tra 400 e 3180 µM. Alla luce di ciò, lo studio raccomanda di utilizzare i fitocannabinoidi come farmaci antimicrobici topici per uso dermatologico. Le proprietà antibatteriche e antiossidanti del CBD e del suo omologo, 8,9-diidrocannabidiolo (H[sub.2]CBD), sono state esaminate anche da Wu et al. [156]. Il risultato ha mostrato che la frazione idrossilica fenolica dell'analogo del CBD è un gruppo cruciale per svolgere attività antiossidanti e antibatteriche. Di conseguenza, a causa delle loro prestazioni identiche e delle curve cinetiche time-kill, l'H[sub.2]CBD può essere utilizzato come sostituto del CBD. L'interazione del CBD con antibiotici ad ampio spettro come ampicillina, kanamicina e polimixina B è stata studiata da Gildea et al. [157]. Interrompendo l'integrità della membrana a dosaggi estremamente bassi, la co-terapia CBD-antibiotico ha mostrato un'attività efficace contro la Salmonella typhimurium (S. typhimurium), offrendo un'interessante alternativa per il trattamento di S. typhimurium.

5.4. Riutilizzo di farmaci

Drug repurposing o riposizionamento è un termine di approccio che descrive l'uso di farmaci approvati oltre alle loro indicazioni originali. Questo approccio può riportare in vita i farmaci falliti ed evidenziare nuovi bersagli e indicazioni per i farmaci esistenti. I vantaggi della riproposizione dei farmaci sono l'aumento dell'efficienza, la riduzione al minimo degli investimenti e dei rischi per la sicurezza, la riduzione dei tempi per l'approvazione della FDA e la riduzione dei costi per le aziende farmaceutiche [158,159,160,161,162]. Qui, citiamo alcuni dei farmaci riutilizzati per uso antibatterico (Figura 12).

5.4.1. Ticagrelor

Ticagrelor (55, Figura 12) è un farmaco anticoagulante utilizzato per trattare le malattie cardiovascolari aterosclerotiche. Agisce bloccando il recettore piastrinico dell'adenosina difosfato P2Y12 per prevenire l'aggregazione piastrinica [163,164]. Secondo uno studio di Sexton et al. [165], il ticagrelor migliora la funzione polmonare nei pazienti con polmonite. Questa scoperta ha motivato P. Lancellotti et al. [166] per testare ticagrelor e alcuni dei suoi metaboliti (M5 AR-C133913, M7 e M8 AR-C124910) (56, 57 e 58, rispettivamente, Figura 12) per la loro attività antibatterica in modelli murini in vitro e in vivo [167]. I risultati hanno dimostrato che contro particolari batteri Gram-positivi resistenti agli antibiotici con un intervallo MBC di 20–40 µg/mL, ticagrelor e un metabolita (AR-C124910) (58, Figura 12) hanno un'attività battericida superiore a quella della vancomicina. Inoltre Pant et al. [168] hanno studiato l'attività antibatterica e anti-biofilm di Ticagrelor in vivo per il trattamento di modelli murini con infezione articolare protesica (PJI) causata da S. aureus e in vitro contro i geni del biofilm di S. aureus (icaA, icaD, ebps, fib, eno e agr). I risultati hanno rivelato che ticagrelor aveva attività antibatterica e antibiofilm contro S. aureus in vitro, da solo o in combinazione con alcuni antibiotici, e che produceva una sottoregolazione dei geni correlati al biofilm, icaD, ebps, fib ed eno. Esiti simili contro S. aureus PJI sono stati osservati in vivo, dove ticagrelor da solo o in combinazione con cefazolina ha ridotto drasticamente le concentrazioni batteriche sugli impianti riducendo la dispersione batterica nel tessuto periprotesico. Quindi, ticagrelor può funzionare come un'efficace terapia adiuvante per S. aureus PJI, ma sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno come funziona. Ticagrelor è stato utilizzato anche per arrestare la crescita di C. difficile da Phanchana et al. [169] utilizzando saggi di inibizione della crescita a cellule intere. I dati mostrano che ticagrelor, che ha un intervallo MIC di 20–40 µg/mL contro C. difficile, inibisce la crescita dei biofilm e la germinazione delle spore.

5.4.2. Mitomicina C (MMC)

La mitomicina C (MMC) (59, Figura 12) è un potente reticolante del DNA utilizzato per il trattamento dei tumori della vescica, dello stomaco e del pancreas [170]. È stato scoperto che il farmaco ha proprietà antibatteriche contro i patogeni batterici tra cui E. coli, S. aureus e P. aeruginosa [171]. Cruz-Muñiz et al. [172] hanno valutato l'effetto della MMC sulla crescita di A. baumannii ATTC BAA-747. I risultati hanno mostrato la capacità della MMC di uccidere la fase stazionaria, i biofilm e le cellule persistenti, oltre alla protezione delle larve di Galleria mellonella dall'infezione letale di A. baumannii. Pacios et al. [173] hanno combinato MMC e l'antibiotico convenzionale imipenem con il fago litico vB_KpnM-VAC13 e ne hanno testato l'attività contro ceppi di K. pneumoniae resistenti all'imipenem e persistenti. Phage-MMC ha mostrato effetti sinergici su isolati resistenti e persistenti, sia in vitro che in vivo, mentre la combinazione fago-imipenem ha ucciso solo i persistenti, ma non l'isolato resistente a imipenem, il che conclude che la combinazione fago litico-MMC è efficace contro isolati di K. pneumoniae resistenti a imipenem che ospitano OXA-245 ß-lattamasi.

5.4.3. Auranofin

Un composto d'oro chiamato auranofin (60, Figura 12) è usato per trattare l'artrite reumatoide e ha dimostrato di avere attività antibatterica e anti-biofilm oltre ad altre attività anti-malattie contro il cancro, le infezioni virali e parassitarie [174,175] . La potenziale efficacia di auranofin come adiuvante antibiotico contro A. baumannii resistente ai carbapenemi con il gene blaOXA-23 è stata studiata da Kim et al. [176]. Auranofin e doripenem hanno avuto un effetto sinergico su A. baumannii, che produce carbapenemasi, secondo lo studio. Insieme all'inibizione della motilità, è stato dimostrato che l'auranofina ha attività anti-biofilm. Ha inoltre alterato l'espressione di geni correlati al biofilm di carbapenemasi e alla pompa di efflusso. Auranofin e phenethyl isothiocyanate (PEITC) (61, Figura 12) sono stati usati per trattare le infezioni della pelle e hanno un effetto antibatterico sinergico su S. aureus, secondo Chen et al. [177]. Il trattamento con Auranofin e PEITC può funzionare come una terapia promettente per l'infezione da S. aureus poiché l'impatto antibatterico della combinazione di farmaci è aumentato con l'aumento delle specie reattive dell'ossigeno (ROS) e ha causato la prevenzione della formazione di biofilm e la distruzione della struttura cellulare batterica. Secondo una ricerca di Hutton et al. [178], l'auranofin è un concorrente significativo per il trattamento delle infezioni da C. difficile poiché può limitare la proliferazione delle cellule di C. difficile, nonché la formazione di spore e delle tossine A e B sia in un modello murino che in vitro.

5.4.4. Pentamidina

La bisbenzamidina pentamidina, 4,4'- [1,5-pentandiilbis(ossi)]dibenzenecarbossimidammide (62, Figura 12) mostra un'elevata affinità per il solco minore del DNA [179]. Il farmaco antiprotozoico può distruggere la membrana esterna associata ai lipopolisaccaridi dei batteri Gram-negativi senza interferire con la loro struttura interna. La capacità della diamidina di funzionare come un forte adiuvante per aumentare la sensibilità dei batteri resistenti alla polimixina agli antibiotici Gram-positivi in ​​vitro è evidenziata da Stokes et al. [180] Pentamidina e novobiocina insieme hanno mostrato un promettente effetto di risparmio della dose in vivo nel trattamento di topi con infezioni sistemiche da A. baumannii [181]. Auranofin e pentamidina lavorano insieme per combattere i germi resistenti a più farmaci (MDR), secondo una ricerca di Yu et al. [182] (E. coli, A. baumannii e K. pneumoniae). La combinazione di farmaci non antibiotici ha dimostrato una potente azione antibatterica sinergica con un aumento dell'assorbimento batterico dell'auranofina e un ridotto sviluppo di resistenza nei batteri MDR isolati (K. pneumoniae).

5.4.5. Zidovudina (AZT)

La zidovudina (AZT) (63, Figura 12) è un analogo nucleosidico utilizzato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nelle cellule infette il farmaco subisce la fosforilazione da parte delle chinasi cellulari e arresta la produzione di DNA virale agendo come un inibitore della trascrittasi inversa dell'HIV [183,184,185,186]. La zidovudina ha dimostrato di avere attività battericida contro Enterobacteriaceae (E. coli e K. pneumoniae), con MIC riportate rispettivamente da 0,01 a 3,7 µM e da 0,1 a 11,6 µM. Il meccanismo dell'attività antibatterica della zidovudina può riferirsi alla sua capacità di agire come terminatore della catena del DNA dopo essere stata fosforilata dalle chinasi batteriche [187,188]. Uno studio di Ng et al. [189] hanno suggerito che la zidovudina può essere riproposta come agente antibatterico orale, inoltre, per ridurre le possibilità di sviluppo di resistenza, può essere somministrata in combinazione con la tigeciclina per trattare le infezioni da enterobatteri resistenti ai carbapenemi (CRE).

6. Sintesi di nuovi agenti antibatterici

6.1. Lattoni

I lattoni sono sostanze altamente bioattive con un'ampia gamma di attività biologica. Essendo i metaboliti secondari più diffusi nelle piante, come i ?- e d-lattoni, hanno ruoli chiave nella comunicazione, nella segnalazione, nella difesa chimica e nel controllo della crescita delle piante [190]. Usando il ß-ciclocitrale come materiale di partenza, Mazur et al. [191] hanno sintetizzato lattoni biciclici aventi un anello cicloesano (64, Schema 1). Boroidruro di sodio (NaBH[sub.4]) è stato utilizzato per far reagire il ß-ciclocitrale (64) per produrre ß-ciclocitrolo (65). L'alcool allilico (65) è stato modificato mediante ortoacetato (riarrangiamento di Claisen) per formare l'estere, α, d-insaturo (66), ed è stato quindi trattato con una soluzione etanolica di KOH per ottenere l'acido appropriato (67). Tre processi di halolactonization sono stati eseguiti sull'acido (67), con conseguente produzione di d-iodo-? -lattone (68), d-bromo-? -lattone (69) e d-cloro-? -lattone (70). I composti sono stati confrontati con l'anello cicloesano dealogenato tetrametil sostituito (71) e testati per le loro attività antibatteriche e antifeedant contro gli insetti nocivi. I risultati hanno dimostrato che, mentre i lattoni dealogenati hanno mostrato un'azione antibatterica, gli atomi di alogeno erano fondamentali per dimostrare l'attività antifeedant. Gli idrossialolattoni enantiomericamente purificati (73, Schema 1), una sostanza multiuso che può essere impiegata come blocchi chirali, sono stati prodotti dall'idrossilazione di alolattoni (72, Schema 1) ottenuti dal ß-ciclocitrale [192]. Ulteriori studi hanno confrontato le proprietà antibatteriche e antifeedant degli ?-lattoni alogenati e privi di alogeni (Schema 1). Il tributilstagno idruro è stato usato per far reagire gli iodolattoni (74) e (76) per produrre rispettivamente a-etil-a-lattoni (75) e (77). Inoltre, 1,8-Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene (DBU) è stato utilizzato per deidroalogenare lo iodolattone (74), risultando in una combinazione di lattoni insaturi (78) e (79). I risultati hanno dimostrato che solo l'a-etil-a-lattone mostra attività antibatterica su particolari ceppi, mentre la dealogenazione e la deidroalogenazione riduttiva dei d-iodo-a-lattoni ha potenziato notevolmente l'attività antifeedant. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare l'attività antibatterica dei lattoni modificati con anelli aromatici [193].

Le proprietà antibatteriche degli a-oxa-e-lattoni prodotti dal flavanone sono state studiate da Gadkowski et al. [194]. I composti sono stati creati attraverso la ciclizzazione di 2'-idrossicalconi (80, Schema 2)) in presenza di acetato di sodio per produrre flavanoni (81) dalla reazione di 2'-idrossiacetofenoni (78) con benzaldeidi (79). Gli ossalattoni (82) vengono prodotti quando m-CPBA (acido meta-cloroperossibenzoico) viene utilizzato per ossidare i flavanoni. I risultati hanno dimostrato che il composto 4-fenil-3,4-diidro-2H-1,5-benzodioxepin-2-one e i suoi derivati ​​contenenti gruppi metossi (Schema 2) hanno un effetto inibitorio sulla crescita di particolari funghi filamentosi, lievito e batteri patogeni come Escherichia coli, Bacillus subtilis e Staphylococcus aureus. Di conseguenza, quando la funzione lattonica è stata aggiunta ai flavonoidi, la loro attività è aumentata rispetto alle loro molecole precursori parentali.

La nafitromicina (WCK 4873) è un altro esempio di sostanza contenente lattoni (83, Figura 13). Un antibiotico lattone chetolide orale chiamato nafitromicina è usato per trattare le infezioni del tratto respiratorio come la polmonite batterica acquisita in comunità. Poiché previene la biosintesi proteica RNA-dipendente, la sostanza mostra una forte efficacia antimacrolidica contro S. pneumoniae resistente ai macrolidi [195,196].

6.2. Piperidinolo

È stato scoperto che una molecola contenente piperidinolo (PIPD1) (88, Schema 3) è un potente agente guida contro M. tuberculosis utilizzando lo screening di cellule intere ad alto rendimento di una vasta libreria di composti [197]. Il patogeno non tubercolare Mycobacterium abscessus è resistente alla maggior parte degli antibiotici e disinfettanti. De Ruyck et al. [198] si sono concentrati sulla creazione e sintesi di derivati ​​del piperidinolo (PIPD1) che mirano specificamente all'attività flippasica del trasportatore dell'acido micolico MmpL3. Trattando dapprima il cloridrato di 4-piperidinone monoidrato (84) con a-Bromo-O-xilene (85) per produrre un derivato del bromo (86), che è stato poi trattato con una soluzione di n-butil litio per produrre analoghi di PIPD1, gli analoghi di PIPD1 sono stati creato (87). I risultati hanno dimostrato che l'inibizione di MmpL3 può provocare la morte immediata del patogeno. Inoltre, può avere effetti sinergici facilitando il passaggio di altre sostanze chimiche come i ß-lattamici attraverso la parete del micobatterio. Le due fasi di N-benzilazione e la reazione di scambio bromo-litio sono state utilizzate per produrre PIPD1 (Schema 3). Le due frazioni aromatiche A e B (Schema 3) e l'impedimento sterico del sostituente sull'anello B sono essenziali per l'attività inibitoria contro M. abscessus, secondo le indagini sulla relazione di attività strutturale (SAR) degli analoghi PIPD1.

6.3. Battericidi a base di zucchero

Tutti gli organismi utilizzano sostanze chimiche a base di carboidrati per produrre energia e alcuni organismi microbici possono essere inibiti da queste sostanze. È stato dimostrato che i microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi sono resistenti all'azione antimicrobica ad ampio spettro degli analoghi dei monosaccaridi [199,200]. Metil ß-D-galattopiranoside (ß-MGP) (89, Schema 4) è stato fatto reagire con cloruro di 4-bromobenzoile per produrre 6-O-(4/3-bromobenzoile) (90, 91), così come il suo 2,3 ,4-tri-O-acil derivati ​​(92, 93), da Ahmmed et al. [201]. L'attività antibatterica dei composti è stata studiata in vitro e in silico. I risultati hanno mostrato che le attività biologiche dei composti sono state potenziate dalla struttura ß-MGP con vari sostituenti alifatici e aromatici. Ciò è stato supportato dall'aggancio molecolare, che ha rivelato interazioni ed energie di legame promettenti con proteine ​​batteriche e fungine, rendendole potenziali candidati antibatterici/antimicotici.

Per valutare la loro efficacia contro i batteri Gram-positivi e Gram-negativi in ​​vitro, Dias et al. [202] hanno sintetizzato una serie di composti a base di carboidrati derivati ​​dall'iso-chinolina-5,8-dione e dal naftochinone (94, 95 Figura 14), così come i loro derivati ​​alogenati (96, 97 Figura 14). Con intervalli MIC e MBC di 4-64 µg/mL contro i batteri Gram-negativi, i composti hanno mostrato una promettente attività battericida. Solo i naftochinoni non glicoconiugati hanno mostrato attività contro particolari batteri Gram-positivi. In uno studio diverso, Dias et al. [203] hanno studiato i glicosidi desossi come battericidi efficaci e selettivi che prendono di mira la PE e ne hanno esaminato l'efficacia contro i batteri indicati. Il loro studio si è concentrato sulle membrane di Bacillus anthracis e B. cereus che sono ricche di fosfatidil-etanolamina (PE). I risultati hanno dimostrato che il modello di deossigenazione è un modulatore critico per l'efficacia e la selettività e che l'attività battericida era dovuta alla rottura della membrana e all'attività altamente permeabile attraverso le membrane fosfatidiletanolammina di B. anthracis e B. cereus.

6.4. Derivati ​​dell'isossazolo

Le infezioni batteriche enteriche, causate principalmente da S. aureus ed E. coli, sono una delle principali cause di morbilità nei paesi poveri. Amoxicillina, norfloxacina e ciprofloxacina sono i principali antibiotici usati per trattare E. coli; tuttavia, hanno anche alcuni effetti avversi oltre alla tossicità e alla resistenza ai farmaci [204]. Un importante fattore fisico-chimico che influenza la permeabilità della membrana e l'assorbimento dei farmaci è la lipofilia. Gli isossazoli e le isossazoline, che sono composti eterociclici con azoto e ossigeno, mostrano una varietà di effetti biologici e farmacologici, tra cui attività antitubulina, antinfiammatoria, antinocicettiva e ansiolitica. Il sulfisossazolo e il sulfametossazolo, due antibiotici ß-lattamici, contengono l'anello eterociclico a cinque membri noto come isossazolo. Ahmed et al. [205] hanno creato derivati ​​isossazolici degli acidi grassi per prevenire la crescita della maggior parte dei funghi patogeni, dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi. Attraverso la cicloaddizione 1,3-dipolare dell'ossido di nitrile a lunghe catene di un alchene e di un alchino, sono stati creati i composti (Schema 5). Acidi alchinoici a catena lunga (98) e alchenoati a catena lunga (100) sono stati impiegati come materiali di partenza per la sintesi di isossazolo 3,5-disostituito (99) e 3,4,5-trisostituito-4,5-di- idroisossazolo (101). Utilizzando il software PASS, è stata prevista l'attività biologica di queste sostanze chimiche, a sostegno del loro uso storico come agenti antibatterici. Inoltre, i dati fisico-chimici hanno dimostrato che la maggior parte dei composti aveva caratteristiche simili ai farmaci, con una diminuzione della MIC con l'aumentare della lipofilia, una scoperta che suggeriva che i composti avessero capacità antibatteriche. Oltre alle loro proprietà antibatteriche, i composti sono stati testati anche contro il lievito ei risultati hanno rivelato un'efficacia antimicotica contro le specie cliniche testate di Candida. Gli studi di docking con la subunità ribosomiale degli anni '30 hanno rivelato un accordo con le misurazioni in vitro dell'attività microbica, nonché una vicinanza al sito di legame della ciprofloxacina. Tutte le sostanze chimiche condividono una struttura fondamentale simile; tuttavia, sono stati scoperti livelli variabili di interazione e modelli di legame. Questi risultati potrebbero aiutare nello sviluppo di nuovi farmaci antimicotici che mirano alla produzione di proteine ​​microbiche.

Il composto aromatico policiclico acridone, che ha proprietà antitumorali e antibatteriche, è stato utilizzato da Aarjane et al. [206] per creare derivati ​​isossazolici. Combinando due possibili farmacofori, acridone e isossazolo; gli ossidi di nitrile e l'N-propargil acridone hanno subito un processo di cicloaddizione 1,3-dipolare (Schema 6). Prima di essere ciclizzato con acido polifosforico per creare composti (103), l'acido o-bromobenzoico è stato prima fatto reagire con p-toluidina o anilina per creare acidi 2-arilaminobenzoici (102). I derivati ​​dell'acridone sono stati sottoposti a riflusso con bromuro di propargil per produrre 2-metil-10-(prop-2-in-1-il)-acridone (104). La reazione con vari ossidi di nitrile ha prodotto isossazoli 3,5-disostituiti (105). Per testare l'efficacia antibatterica dei composti sono stati utilizzati quattro ceppi batterici dannosi (Pseudomonas putida, K. pneumoniae, E. coli e S. aureus). Questi germi erano resistenti all'attività antibatterica da moderata a buona dei composti. I gruppi paranitrofenilici dello scheletro isossazolo-acridone avevano la più forte azione antibatterica contro i ceppi di E. coli. Per studiare la modalità di occupazione nella tasca del recettore responsabile dell'attività antibatterica, è stato effettuato il docking molecolare dei farmaci. La spiegazione dell'attività antibatterica di un composto può essere dovuta ai legami idrogeno e alle interazioni idrofobiche nel sito attivo del recettore della DNA topoisomerasi E. coli.

Le infezioni parassitarie conosciute come leishmaniosi sono per lo più diffuse da Leishmania donovani. Per la creazione di nuovi chemioterapici antileishmania con maggiore efficacia e minore tossicità, Tipparaju et al. [207] hanno sintetizzato l'antibiotico dell'acido 2- [3-idrossi-2- [(3-idrossipiridina-2-carbonil)-ammino]-fenil]-benzossazolo-4-carbossilico (A-33853) (113, Schema 7) e un numero dei suoi derivati ​​e sono stati testati per l'attività biologica. Il composto (113), un prodotto naturale del benzossazolo con forte azione antibatterica, è stato scoperto alcuni decenni fa in un brodo di coltura di Streptomyces sp. NRRL 12068. I primi test hanno rivelato che la sostanza A-33853 (113) è tre volte più attiva della miltefosina, un medicinale usato per trattare la leishmaniosi, nell'inibire la crescita di L. donoVani, T. b. rhodesiense, T. cruzi e P. falciparum. Con una citotossicità sostanzialmente inferiore, alcuni analoghi hanno inibito selettivamente L. donoVani a concentrazioni nanomolari. La ciclizzazione ossidativa della base (106) o attraverso la reazione di ciclizzazione-disidratazione dell'ammide (107) sono stati i due metodi utilizzati per creare l'intermedio benzossazolo (108, Schema 7). L'ammina (109) prodotta dalla riduzione del gruppo nitro nell'intermedio (108) è stata legata con l'acido 3-benzoilossipicolinico (111) che è stato creato da (110) per produrre l'intermedio (112). L'antibiotico (113) è stato prodotto dopo il trattamento con BBr3 con un'eccellente resa complessiva.

6.5. Carbazolo

Altre sostanze includono i carbazoli, che hanno generato molta attenzione per la ricerca sul loro potenziale come agenti antibatterici. Il carbazolo è un eterociclo aromatico che contiene azoto e si presenta naturalmente e sinteticamente. Il suo anello è presente in una serie di farmaci che hanno uso medico, tra cui carbazomicine e murrayafolina A [208,209,210]. I carbazoli possono anche essere in grado di interagire elettrostaticamente o per intercalazione per legarsi al DNA in modo non covalente [211]. Gli azoli a 5 membri possono essere introdotti nella posizione N del carbazolo per sopprimere la crescita di batteri e funghi. La loro efficacia si è dimostrata superiore a quella dei farmaci di riferimento Norfloxacin e Chloromycin. La creazione di nuovi agenti antibatterici è stata un argomento importante per la modifica dell'anello carbazolico nelle posizioni 3 e 6 [212]. Il modo più semplice per creare nuovi agenti antimicrobici è introdurre il 2-aminotiazolo nelle posizioni 3 e 6 della spina dorsale del carbazolo, poiché questo altro agente noto come aminotiazolo si trova in molti farmaci antimicrobici clinici, come cefalosporine, aztreonam, sulfatiazolo, e altri [210]. Facendo reagire il carbazolo (114, Schema 8) con vari bromuri N-alchilici per produrre intermedi N-alchilcarbazolici (115), Addla et al. [210] hanno creato nuovi carbazolo aminotiazoli (Schema 7). I carbazoli alogenati (116) sono stati quindi prodotti facendo reagire cloruro di cloroacetile con gli intermedi, che sono stati poi flussati con tiourea per creare gli aminotiazoli (117). L'efficacia antibatterica dei composti contro organismi Gram positivi, Gram negativi e fungini è stata valutata in vitro. Le relazioni struttura-attività (SAR) hanno rivelato che il componente aminotiazolo era cruciale per esercitare attività biologiche, mentre la lunghezza della catena alchilica influenzava l'efficacia antibatterica. Una molecola di carbazolo aminotiazolo con una concentrazione minima inibente (MIC) di 4 µg/mL, che ha sovraperformato i farmaci di riferimento cloromicina e norfloxacina, ha mostrato una citotossicità trascurabile per le cellule Hep-2 e una buona attività antibatterica contro MRSA. Inoltre, è stato scoperto che la sostanza interagisce con il DNA tramite legami idrogeno e interazioni elettrostatiche, che possono impedire la replicazione del DNA e, di conseguenza, avere effetti antimicrobici.

Una serie innovativa di composti carbazolici è stata creata da Xue et al. [213] (Schema 8). Le sostanze chimiche sono state inizialmente prodotte mediante N-alchilazione o arilazione del carbazolo (114), che ha prodotto intermedi (118). I composti (118) e (119) sono stati quindi sottoposti a una reazione di formilazione (Vilsmeier-Haack) per produrre analoghi del carbazolo-3-carbaldeide 9-sostituiti (120) che sono stati poi fatti reagire con altre quattro sostanze: metformina cloridrato (121), aminoguanidina cloridrato/o tiosemicarbazide (123) e frazione isonicotinica (125) per creare carbazolo (122, 124 e 126, Schema 9). Le sostanze hanno avuto forti effetti inibitori contro una varietà di ceppi batterici, incluso un isolato multiresistente. Il gruppo diidrotriazina ha potenziato la potenza antibatterica e ridotto la tossicità dei composti carbazolici, secondo SAR e docking test. Inoltre, studi sull'attività enzimatica in vitro hanno dimostrato che l'effetto antibatterico dei composti che si legano alla diidrofolato reduttasi può essere la causa dell'effetto

6.6. Derivati ​​della pirimidina

I derivati ​​​​amminici pirimidinici con due atomi di azoto nell'anello aromatico e un ammino sostituito all'esterno hanno mostrato attività antibatteriche e antivirali. Zhang et al. [214] e hanno caratterizzato i derivati ​​amminici pirimidinici contenenti la frazione monoterpenica biciclica e ne hanno valutato l'attività antimicrobica. I risultati hanno mostrato che la maggior parte dei composti ha attività antibatteriche e antimicotiche contro K. pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus, E. coli, MRSA, Bacillus cereus e C. albicans. A partire dalla reazione di condensazione aldeide-chetone e in presenza di metossido di sodio o terz-butossido di potassio, sono stati sintetizzati intermedi pinanilchetenici (127, Schema 10). La ciclizzazione di (127) con cloridrato di guanidina ha prodotto pinanil pirimidine (128). Un'ulteriore sostituzione con aloalcani ha generato ammine pinanilpirimidiniche (129). Per quanto riguarda la canfora, la condensazione con p-metossibenzaldeide ha generato l'intermedio (130, Schema 10), che è stato seguito dalla ciclizzazione con guanidina cloridrato per fornire l'intermedio canforilpirimidina (131). I composti di canforil pirimidinammina sono stati infine ottenuti mediante sostituzione di (132) con alchile.

L'uso irrazionale di pesticidi porta all'emergere della resistenza ai farmaci. La necessità di sviluppare un nuovo pesticida ad ampio spettro per controllare i parassiti delle piante e le infestazioni di malattie ha portato Li et al. [215] per combinare pirimidina con estere solfonato per lo sviluppo di interessanti composti bioattivi. È stata progettata una nuova serie di derivati ​​pirimidinici contenenti esteri solfonici. Il risultato ha mostrato che i composti sintetizzati hanno mostrato una buona attività antibatterica con una certa attività insetticida contro Xanthomonas axonopodis pv. Citri (Xac), Xanthomonas oryzae pv. Oryzae (Xoo), Ralstonia solanacearum (Rs) e Pseudomonas syringae pv. actinidiae (Psa), che ha fornito spunti per la progettazione di nuovi pesticidi ad ampio spettro. La sintesi dei composti è iniziata dalla reazione di ciclizzazione utilizzando il glicolato di etile che ha prodotto l'intermedio (6-metil-2-tiosso-2,3-diidropirimidina4(1H)-one) metanolo (133, Schema 11) che è stato convertito in derivati ​​tioetere (134 , 135, e 136) mediante tioeterificazione con CH[sub.3]I, C[sub.2]H[sub.5]I, e cloruro di benzile. I composti finali (137, 138 e 139) sono stati ottenuti mediante esterificazione con RSOOCl.

6.7. Derivati ​​del pirazolo

Il pirazolo è una molecola contenente eterociclici di azoto che svolge un ruolo importante nella chimica di coordinazione con gli ioni metallici. I ligandi a base di pirazolo si sono dimostrati efficaci per la costruzione di complessi di coordinazione da utilizzare in diversi campi, come la catalisi, l'attività antimicrobica e nella ricerca farmaceutica e medica [216,217,218]. I complessi di coordinazione a base di pirazolo con rame, cobalto, ferro, cadmio, mercurio e nichel hanno rivelato notevoli proprietà elettroniche o selettività catalitica e fungono da efficienti agenti antimicrobici [219,220,221]. Pertanto, Draoui et al. hanno prodotto nuovi derivati ​​del pirazolo. [222]. Legante pirazolico N,N-bis(2(1',5,5'-trimetil-1H,1'H-[3,3'-bipirazolo]-1-il)etil)propan-1-ammina (L) ( 140, Schema 12) e quattro nuovi complessi di coordinazione denominati [Cu[sub.2]LCl[sub.4]] (141), [ML(CH[sub.3]OH)(H[sub.2]O)] (M = Ni (142), Co (143) e [FeL(NCS)[sub.2]] (144) (Schema 12) sono stati preparati, caratterizzati e le loro proprietà antibatteriche sono state studiate contro campioni Gram-positivi (S aureus e Streptococcus spp.), campioni Gram-negativi (E. coli e Klebsiella spp.) e specie fungine (Fusarium oxysporum f. sp. albedinis funghi).Il ligando (L) (140, Schema 12) è stato sintetizzato facendo reagire p-toluenesulfonil cloruro con 2-(1',5,5'-trimetil-1H,1'H-[3,3'-bipirazolo]-1-il)etan-1-olo in presenza di idrossido di sodio per produrre un derivato a base di tosile. L'alchilazione del prodotto tosilato in acetonitrile ha dato una propilammina e in presenza di una base è stato ottenuto il prodotto desiderato L. Inoltre, i complessi binucleari Cu(ii) mononucleari Ni(ii) e Co(ii) sono stati preparato facendo reagire il legante (L) con CuCl[sub.2]·[sub.2]H[sub.2]O (rapporto molare 1:2[sub.4])[sub.2]·[sub.6] H[sub.2]O o sali di Co(ClO[sub.4])[sub.2]·[sub.6]H[sub.2]O (rapporto molare 1:1), rispettivamente. Per il quarto complesso, è stato prima aggiunto FeCl[sub.2], quindi tiocianato di potassio (KNCS) (rapporto molare 1:2) per prevenire l'ossidazione del centro metallico e il preparato [sub.2] ha reagito con il ligando L (1: 1 rapporto molare) per ottenere il complesso Fe(ii). I composti hanno mostrato un'attività antibatterica da moderata a discreta, in particolare i complessi (141) e (143), con un significativo potenziamento contro S. aureus ed E. coli., oltre a una distinta attività anti-Fusarium per i complessi (141) e (141) e (143). 144).

Recentemente, il gruppo trifluorometilico (-CF3) ha attirato l'attenzione per la sua capacità di funzionare come un bioisostere in cui aumenta la lipofilia, la stabilità metabolica e può alterare il legame del recettore [223]. Alkhaibari et al. [224] hanno progettato potenti agenti antimicrobici utilizzando derivati ​​pirazolici 4-trifluorometilfenil-sostituiti e ne hanno valutato l'efficacia contro i batteri planctonici, S. aureus ed Enterococcus faecalis. Il materiale di partenza (147, Schema 13) è stato sintetizzato facendo reagire 4-(trifluorometil)fenilidrazina (145) e acido 4-acetilbenzoico (146). I derivati ​​dell'idrazina sono stati preparati facendo reagire il pirazolo contenente aldeide (147) con idrazine sostituite. I composti N,N-disostituiti (148) hanno mostrato una potente attività nell'eradicazione dei biofilm di S. aureus ed Enterococcus faecalis, ma non sono riusciti a inibire la crescita di A. baumannii, mentre gli idrazoni alogeno-sostituiti hanno mostrato una potente attività contro A. baumannii. L'attività antibatterica è stata trovata a causa della capacità di disgregare la membrana cellulare, ma sono necessari ulteriori studi per analizzare la modalità di azione e gli obiettivi molecolari di questi composti.

7. Profarmaci

I profarmaci sono composti chimicamente inerti che il corpo metabolizza in farmaci attivi. Sono utilizzati per aggirare le qualità farmacocinetiche instabili di un farmaco, la tossicità, la specificità del sito e i problemi di formulazione [225]. Aiutano anche con problemi di solubilità, assorbimento e distribuzione. Il metodo del profarmaco viene utilizzato per modificare vari componenti molecolari e cellulari, nonché caratteristiche fisico-chimiche. È stato utilizzato, ad esempio, per aumentare la biodisponibilità orale di un certo numero di antibiotici lattamici, tra cui ivampicillina, talampicol, bacampicillina ed etacillina. L'efficacia di altri profarmaci, come la pirazinamide, usata per trattare il Mycobacterium tuberculosis, doveva essere potenziata dagli antibiotici esistenti come l'etionamide, l'isoniazide e l'etionamide. I profarmaci possono quindi essere utilizzati come arma per combattere la resistenza agli antibiotici migliorando la farmacocinetica degli antibiotici che hanno attività contro i patogeni resistenti o agendo come farmaco mirato per ridurre la tossicità dell'ospite e rimuovere le barriere di resistenza [226]. I profarmaci più attuali realizzati per combattere la resistenza sono inclusi nella tabella sottostante.

7.1. Siderofori

L'utilizzo del percorso di assorbimento della nutrizione dei batteri per trasportare i farmaci nelle cellule è un metodo per migliorare l'efficacia degli antibiotici. Una tattica molto promettente è quella di iniettare antibiotici nei batteri attraverso la via di assorbimento del ferro. Utilizzando i siderofori, che sono chelanti organici a basso peso molecolare (da 150 a 2000 Da) ricchi di eteroatomi ossigeno e azoto, i microrganismi hanno sviluppato un meccanismo altamente efficace per l'assorbimento del ferro. I batteri producono siderofori, che vengono poi rilasciati nell'ambiente per chelare il ferro con un'affinità estremamente elevata [227]. Per trattare le Enterobacteriaceae multiresistenti (MDR) e resistenti ai carbapenemi (CR), incluso K. pneumoniae, il cefiderocol (CFDC) (149, Figura 15) si lega alle proteine ​​leganti la penicillina, inibendo la formazione di peptidoglicano e infine uccidendo il batteri [228,229]. Utilizzando il meccanismo di trasporto del ferro localizzato sulla membrana esterna dei batteri Gram-negativi o la diffusione passiva, il CFDC si lega al ferro ferrico (Fe[sup.3+]) e passa nella regione periplasmatica, dove stacca il ferro e consente la presentazione del CFDC in grandi concentrazioni [230,231]. Nel loro studio sulla suscettibilità di Klebsiella pneumoniae alla CFDC in ambienti con impoverimento e arricchimento di ferro, Daoud et al. [229] hanno scoperto che il CFDC aveva una suscettibilità del 96,1%, superiore a quella di qualsiasi altro antibiotico. I risultati hanno anche dimostrato che le MIC dei CFDC sono aumentate nei terreni arricchiti di ferro in cui sono espressi i recettori di assorbimento del ferro (fecA e/o kfu), con conseguente perdita di attività del farmaco. Al contrario, la presenza dei recettori dell'enterobactina (fepA) è essenziale per catturare il farmaco e consentirne l'ingresso nel periplasma. Di conseguenza, con diversi meccanismi di acquisizione del ferro, i batteri potrebbero non essere così dipendenti dallo sviluppo di siderofori, il che ridurrebbe l'assorbimento di catecolo-CFDC. Un composto sideroforo-antibiotico (150, Figura 15) è stato creato da Zheng e Nolan [232] unendo gli antibiotici con l'enterobactina, un tricatecolatesideroforo. L'amoxicillina e l'amoxicillina, due farmaci ß-lattamici, sono stati uniti all'enterobactina tramite un linker polietilenglicole. La combinazione ha aumentato l'attività ß-lattamica contro E. coli, consentendo all'enterobactina di trasportare gli antibiotici attraverso le membrane Gram-negative in modo più efficace. Un composto Enterobactin-ciprofloxacina (151, Figura 15) con un linker alchilico è stato creato da Neumann et al. [233]. L'enzima citoplasmatico esterasi IroD, espresso esclusivamente in E. coli, attiva il profarmaco a livello intracellulare. Impiegando un farmaco Gram-positivo con tre componenti - antibiotico ossazolidinone, cefalosporina e coniugati siderofori a base di bis-catecolo - Liu et al. [234] hanno creato un metodo elegante per uccidere i batteri Gram-negativi (152, Figura 15). I coniugati sfruttano le ß-lattamasi periplasmatiche che scindono l'anello ß-lattamico della cefalosporina per rilasciare l'oxazolidinone, che quindi attraversa la membrana batterica interna e raggiunge il suo bersaglio ribosomiale intracellulare e uccide i batteri Gram-negativi. I coniugati sfruttano anche i trasportatori di assorbimento del ferri-sideroforo batterico per un passaggio efficiente attraverso la membrana esterna. Per affrontare le specie P. aeruginosa, Loupias et al. [235] hanno creato due imitazioni di sideroforo a base di piperazina con gruppi chelanti catecolo o idrossipiridone (153, 154, Figura 15). Sfortunatamente, i complessi non hanno mostrato alcuna azione antibatterica, sebbene possano essere impiegati come trasportatori di antibiotici contro le specie Pseudomonas. I due composti hanno dimostrato una forte affinità per Fe(III) e sono stati usati per internalizzare il gallio come metallo pericoloso. Un catalizzatore di rutenio legato al sideroforo (155, Figura 15) per l'attivazione di un profarmaco antibatterico all'interno delle cellule è stato creato ed esaminato da Southwell et al. [236]. A causa delle sue dimensioni minuscole e della sua natura idrofila, l'antibiotico fluorochinolonico moxifloxacina (156, Figura 15) viene assorbito principalmente dai batteri attraverso le porine. Il farmaco è stato derivatizzato all'estremità N o C per fornire carbammato di allile (N-moxi) (157, Figura 15) o profarmaci di estere allile (C-moxi) (158, Figura 15) per aumentare l'assorbimento batterico attraverso la diffusione passiva della membrana in risposta ad un aumento della resistenza associata alla carenza di porina. Solo C-moxi è stato utilizzato in esperimenti batterici per esplorare la sua attivazione in presenza di una varietà di catalizzatori di rutenio legati al sideroforo contro E. coli K12 (BW25113) a causa della solubilità di N-poor moxi. I risultati hanno dimostrato che la combinazione di catalizzatori e profarmaci ha avuto un impatto antibatterico, con i catalizzatori legati all'azotochelina e all'acido diidrossibenzoico che hanno dimostrato l'assorbimento cellulare e l'attivazione intracellulare del profarmaco più promettenti. Un profarmaco antitumorale del cisplatino (cis, cis, trans- [Pt(NH[sub.3])[sub.2]Cl[sub.2](OOCCH[sub.3])(OH)] e l/d enantiomero di enterobactina ) è stato prodotto in un recente lavoro di Guo e Nolan [237] (159, Figura 15). La consegna mediata da enterobactina del profarmaco di platino (IV) nel citoplasma ha aumentato il suo accumulo più di dieci volte rispetto al trattamento con cisplatino e il coniugato ha dimostrato attività antibatterica contro ceppi specifici di E. coli dove provoca l'inibizione della crescita batterica e la filamentazione. Questo documento rivela un metodo di attacco sideroforo per il riutilizzo dei farmaci.

7.2. Carbapenem-Ossazolidinoni

Combinando numerosi farmacofori in una molecola, è possibile trovare nuovi farmaci senza dover cercare nuovi bersagli e potrebbe anche essere possibile superare la resistenza. In questo studio, gli ossazolidinoni, un farmaco antibatterico sintetico che inibisce la sintesi proteica legandosi alla regione 23S RNA, sono stati coniugati al carbapenem, un potente antibiotico ß-lattamico, tramite un legame tioetere per creare una serie di ibridi carbapenem-ossazolidinone (163, Schema 14). L'intermedio (162) è stato inizialmente prodotto accoppiando ossazolidinonmetil-tioli preparati (160, Schema 10) con carbapenem difenilfosfato (161) in presenza di diisopropiletilammina, e gli ibridi sono stati quindi prodotti deproteggendo l'intermedio (162) attraverso l'idrogenazione catalitica [238] .

7.3. Inibitore orale doppio legame GyrB/ParE

Trovare nuovi siti bersaglio è necessario a causa della crescente resistenza agli antibiotici causata dalle mutazioni del sito di legame. Per lo sviluppo di farmaci antibatterici dual-targeting, le subunità leganti l'ATP della DNA girasi (GyrB) e della topoisomerasi IV (ParE) sono candidati ideali [239,240]. I ceppi resistenti di A. baumannii, P. aeruginosa e K. pneumoniae sono solo alcuni esempi dei patogeni batterici Gram-positivi e Gram-negativi che possono essere efficacemente trattati con un inibitore del pirimidoindolo di classe triciclica a doppio bersaglio (inibitore TriBE) contro GyrB ed enzimi ParE [241]. Il composto triciclico pirimidoindolo a piccola molecola JSF-2414 (8-(6-fluoro-8-(metilammino)-2-((2-metilpirimidin-5-il)ossi)-9H-pirimido[4,5-b]indol- 4-il)-2-ossa-8-azaspiro [4.5]decan-3-il)metanolo e JSF-2659, le proprietà in vitro e in vivo del profarmaco fosfato, sono state descritte da Park et al. [242] (164, 165, Figura 16). Il profarmaco JSF-2659 si converte rapidamente e completamente nella sua forma attiva JSF-2414 dalle fosfatasi dell'ospite per dimostrare un'efficacia significativa contro N. gonorrhoeae e i suoi ceppi resistenti. Il profarmaco JSF-2659 ha mostrato un'elevata efficacia nel ridurre il carico microbico e la resistenza.

7.4. Peptidi antimicrobici (AMP) Profarmaci

Un possibile approccio per ridurre i problemi di tossicità dell'AMP e migliorare la selettività batterica consiste nell'utilizzare i profarmaci dell'AMP. Una promoietà anionica può essere coniugata per diminuire temporaneamente la caratteristica cationica degli AMP, che possono poi essere attivati ​​da particolari enzimi batterici. Sono stati creati profarmaci AMP, P18, WMR e Cephalothin-Bac8c. WMR (Ac-EEEEAAAGwglrrllkygkrs-NH2) è un analogo della mixinidina, P18 (Ac-EEEEAAAGkwklfkklpkflhlakkf-NH2) è un ibrido di cecropin e magainin e Cephalothin-Bac8c è un coniugato ß-lattamico-AMP (166, Figura 16). Sebbene Cephalothin-Bac8c sia coniugato tramite un linker carbammato-1,4-triazolo, i profarmaci P18 e WMR sono stati sintetizzati tramite amidazione a C-termini e l'allungamento dell'N-termini con motivo AAG dell'amminoacido. I pro-peptidi hanno un effetto antibatterico ad ampio spettro che distrugge la membrana [243,244]. L'antibiotico ad ampio spettro florfenicolo (167, Figura 16) è utilizzato nell'allevamento di bestiame e pollame, ma soffre di resistenza e scarsa solubilità in acqua [245,246,247]. I peptidi penetranti nelle cellule (CPP), come la poliarginina, permeano le membrane delle cellule microbiche per sopprimere i batteri. Una nuovissima famiglia di coniugati florfenicolo-poliarginina è stata creata da Li et al. [248]. I coniugati peptide-florfenicolo sono stati creati esterificando il gruppo ossidrilico del florfenicolo con anidridi succiniche, glutariche ed esandioiche, seguite dall'amidazione con il polipeptide Argi-nine. Le sostanze hanno ridotto significativamente la resistenza dei ceppi di E. coli (2017XJ30, 2019XJ20) al florfenicolo e hanno dimostrato una forte azione contro E. coli, S. aureus e MRSA.

Altri profarmaci sono stati recentemente segnalati per combattere la resistenza sono elencati nella Tabella 2 di seguito.

Tabella 2: Profarmaci e loro meccanismo d'azione.

8. Consapevolezza e conoscenza della prescrizione di antibiotici

La resistenza agli antibiotici è vista come una grave preoccupazione e un problema di salute pubblica globale poiché ha aumentato la morbilità, la mortalità e le spese sanitarie. La resistenza agli antibiotici è stata causata dall'uso irrazionale di antibiotici in agricoltura, nell'industria del bestiame e nella sanità. Oltre a prescrivere un antibiotico inappropriato, l'uso di antibiotici senza necessità, il salto di dosi, l'automedicazione e la condivisione di farmaci contribuiscono in modo determinante alla resistenza agli antibiotici. Ciò è dovuto alla mancanza di comprensione dei farmacisti, alla paura di perdere clienti e alle protezioni legali lassiste [281,282]. Molte istituzioni hanno scoperto che l'implementazione di piani di gestione antimicrobica (ASP) può migliorare i risultati terapeutici, ridurre i costi correlati al trattamento e quindi rallentare o arrestare l'evoluzione della resistenza agli antibiotici [283]. Gli operatori sanitari possono anche evitare le infezioni acquisite in ospedale e la trasmissione nosocomiale dei batteri MDR seguendo le raccomandazioni per una corretta disinfezione ospedaliera e igiene personale [284,285]. Tuttavia, sia le nazioni ricche che quelle in via di sviluppo risentono dell'uso diffuso di antibiotici nei settori dell'acquacoltura e dell'agricoltura per promuovere la crescita. Gli esseri umani consumeranno antibiotici usati sul bestiame e batteri resistenti potrebbero diffondersi dagli animali all'uomo, forse con un impatto negativo sulla salute umana. Inoltre, gli antibiotici somministrati agli animali vengono espulsi nelle urine e nelle feci, che vengono poi utilizzati come fertilizzanti e hanno un impatto sul microbioma dell'ambiente [286,287]. Di conseguenza, dobbiamo promuovere la consapevolezza sulla resistenza agli antibiotici, emanare leggi e creare politiche globali. Al fine di promuovere la cura del paziente e la sicurezza nazionale, la lotta contro la resistenza agli antibiotici richiede strategie, sforzi persistenti e la partecipazione di governi nazionali e internazionali, operatori sanitari, industria e pubblico in generale [288].

9. Conclusioni

Un totale di 4,95 milioni di vittime a livello globale sono il risultato del significativo problema di salute pubblica globale noto come resistenza agli antibiotici. Attraverso la resistenza naturale o acquisita creata dal trasferimento genico orizzontale o dalla mutazione del DNA, i batteri possono ridurre rapidamente la loro suscettibilità agli antibiotici. Per combattere le infezioni batteriche è necessario scoprire nuovi agenti antibatterici. Lo sviluppo di terapie antimicrobiche può essere facilitato da nuovi metodi per la progettazione razionale e approcci basati sullo screening, come nanotecnologie, tecniche computazionali (in silico e FBDD), alternative agli antibiotici (peptidi antimicrobici, oli essenziali, rilevamento di anti-Quorum, darobactine, vitamina B6, batteriofagi, odilorhabdins, acido 18ß-glicirretinico e cannabinoidi), riproposizione di farmaci (ticagrelor, mi-tomicina C, auranofina, pentamidina e zidovudina) e sintesi di nuovi agenti antibatterici (lattoni, piperidinolo, battericida a base di zucchero, isossazolo , carbazolo, pirimidine e derivati ​​pirazolici) e profarmaci. Per affrontare la crisi causata dalla resistenza agli antibiotici, è necessario coordinare gli sforzi per rivitalizzare la ricerca e attuare nuove politiche.

Contributi dell'autore

Scrittura: preparazione della bozza originale, ZB; revisione e modifica, RK; supervisione, R.K. Tutti gli autori hanno letto e accettato la versione pubblicata del manoscritto.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano assenza di conflitto di interesse.

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Glossario

Abbreviazioni

.OH Radicali idrossilici 1,3BPG 1,3 bisfosfoglicerato Acido acetico AcOH ADMET Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione, tossicità Ag85 Antigene 85 AHLs N-acil omoserina lattoni AIs Autoinduttori ALFs Fattori antilipopolisaccaridi di gambero Cloruro di alluminio AlCl AmB Amfotericina B AMP Peptidi antimicrobici Resistenza antimicrobica AMR API Ingrediente farmaceutico attivo ASP Antimicrobial Stewardship Plans ATP-ABC Adenosina trifosfato-Binding Cassette AZT Zidovudina BBr3 Tribromuro di boro BGC Cluster genico biosintetico BioA Acido 7,8-diaminopelargonico sintasi BnBr Bromuro di benzile C2H5I Ioduro di etile C3D Cefalosporina-3'-diazeniodiolati C6 H6 Benzene CABP Polmonite batterica acquisita in comunità CBD Cannabidiolo CBG Cannabigerolo CDI Carbonildiimidazolo CEO Cannella olio essenziale CFDC Cefiderocol CH2Cl2 Diclorometano CH3CN Acetonitrile CoAF Cobalto nanoferrite CPP Cell-penetrating peptides CPPs Parametri critici di processo CQAs Attributi critici di qualità CR Resistente ai carbapenemi CRAB Resistente ai carbapenemici Acinetobacter baumannii CRE Carbapen em -resistente Enterobacterales Cu Rame CuAF nanoferrite di rame CZA Contezolid acefosamil CZD Contezolid DABCO Trietilendiammina DAR Darobactine DBO Diazabicicloottanoni DBU 1,8-Diazabiciclo [5.4.0]undec-7-ene DBU 1,8-Diazabiciclo(5.4.0)undec-7- ene DCM Diclorometano Ddl D-alanil-D-alanina sintetasi Ddl-B D-alanina-D-alanina ligasi Ddn Nitroreduttasi deazaflavina-dipendente DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-bezochinone DIPEA N,N -Diisopropiletilamina DMAP 4-Dimetilamminopiridina DMC Dimetilcarbonato DMF Dimetilformammide DMSO Dimetilsolfossido DPD (S)-4,5-diidrossipentano-2,3-dione DprE1 Decaprenilfosforil-ß-D-ribosio 2'-epimerasi DS Spazio di progettazione DSF Fluorimetria a scansione differenziale DSPG Di-stearoil-fosfatidilglicerolo E4P D-eritrosio-4-fosfato E4PDH Eritrosio-4-fosfato deidrogenasi ECC Enterobacter cloacae complex EOCM Olio essenziale di Centipeda minima EOOG Olio di uovo-organogel EO Oli essenziali vegetali ESKAPE Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e specie Enterobacter patogeni Et3N Trietilammina EthR Repressore trascrizionale EtOH Etanolo FBDD Fragment-based drug design FECL2 Cloruro di ferro(II) FePPOPHidantoina Porfirina Polimero organico poroso a base di ferro Fts-Z Mutante filamentoso sensibile alla temperatura Z G3P Gliceraldeide-3- fosfato GA Glicirrizina GC-MS Gascromatografia-spettrometria di massa GRA Acido 18ß-glicirretinico Gyr-B DNA subunità girasi B H2CBD 8,9-diidrocannabidiolo HAM Amamelitannino HCl Acido cloridrico HGT Trasferimento genico orizzontale HTS Screening ad alto rendimento I2 Iodio InhA 2-trans-enoile -acil carrier protein reduttasi i-Pr2Net N,N-Diisopropiletilammina K2CO3 Carbonato di potassio KI Ioduro di potassio KNCS Tiocianato di potassio KOH Idrossido di potassio Lf Lattoferrina LiOH Idrossido di litio MATE Estrusione di composti tossici e multifarmaco MBC Concentrazione battericida minima m-CPBA Acido meta-cloroperossibenzoico MD Dinamica molecolare MDR Multiresistenza ai farmaci MEI Iodometano MeOH, metanolo MIC Concentrazione minima inibente MMC Mitomicina C MRSA S. aureus meticillino-resistente Ms Magnetizzazione di saturazione MSSA Staphylococcus aureus meticillino-sensibile mtk-QSBER modello multitasking per le relazioni degli effetti biologici della struttura quantitativa NaBH4 Boroidruro di sodio NaBH4 Boroidruro di sodio NaH Idruro di sodio NaHCO3 Bicarbonato di sodio NAOCH3 Metossido di sodio NAOH Idrossido di sodio NBS N-Bromosuccinimide n-Bu3SnH. Idruro di tributilstagno n-BuLi n-Butllitio NCS N-clorosuccinimmide NIR NMR nel vicino infrarosso Risonanza magnetica nucleare NO Ossido nitrico NPET Tunnel di uscita del peptide nascente NP Nanoparticelle NRPSs sintetasi peptidiche non ribosomiali ODLs Odilorhabdins PABA Acido p-amminobenzoico PACE Composto antimicrobico proteobatterico Efflusso PBPs Penicill dentro -proteine ​​leganti PDA@FeS NP nanoparticelle di solfuro ferroso-polidopamina Pd-C Palladio su carbonio PE Fosfatidil-etanolammina PEITC Isotiocianato di fenetile PGLEO Psidium guajava (guava) olio essenziale di foglie PIPD1 Molecola contenente piperidinolo PJI Infezione articolare protesica PKS Polichetidi sintasi POCl3 Fosforil cloruro PPA Acido polifosforico PTC Centro peptidil transferasi QbD Quality by design QS Quorum Sensing RA Valutazione del rischio RIF-BSA-NP Nanoparticelle di albumina sierica bovina caricate con rifampicina RNAP RNA polimerasi RND Resistenza Nodulation Division ROS Specie reattive dell'ossigeno ROS Specie reattive dell'ossigeno () rt. Temperatura ambiente SAM (RaS) Radicale S-adenosilmetionina SAR Relazioni struttura-attività Ossido d'argento Ag2O SMR Small Multiresistenza ai farmaci SSD Argento Sulfadiazina TB Tubercolosi TBAB Bromuro di tetra-n-butilammonio T-BUOH Alcool tert-butilico T-BUOK Terz-butossido di potassio TCA Tricarbossilico ciclo acido Tf Transferrina THBTP Tetraidro-1-benzotiofene THC Trans-?-9-tetraidrocannabinolo THF Tetraidrofurano ThyX Timidilato sintasi TLM Tiolattomicina TPP Profilo del prodotto target TQ Timochinone TriBE inibitore Inibitore pirimidoindolo TRPP Tetraciclina proteine ​​di protezione ribosomiale OMS Organizzazione mondiale della sanità XDR ß- altamente resistente ai farmaci MGP ß-D-galattopiranoside

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Figure, schemi e tabelle

Figura 1: Struttura chimica di penicilline, cefalosporine, carbapenemi, ß-lattamici monociclici, acido clavulanico (inibitori della ß-lattamasi), vancomicina, teicoplanina, telavancina, dalbavancina e oritavancina. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 2: Struttura chimica di polimixine, daptomicina, anfomicina, friulimicina, ramoplanina ed empedopeptina. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 3: Struttura chimica di rifampicina, rifabutina, rifapentina, streptomicina, apramicina, tobramicina, gentamicina, amikacina, neomicina, arbekacina e plazomicina. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 4: Struttura chimica dell'acido nalidixico, enoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina, grepafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina, trovafloxacina, arenoxacina, sulfametossazolo, trimetoprim, eritromicina, claritromicina, azitromicina , fidaxomicina e telitromicina. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 5: Struttura chimica di clortetraciclina, ossitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, minociclina, lymeciclina, meclociclina, metaciclina, rolitetraciclina, tigeciclina, omadaciclina, sareciclina, eravaciclina, linezolid, sutezolid, eperezolid, delpazolid, tedizolid, tedizolid fosfato, ra dezolid, e TBI-223. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 6: Struttura chimica di quinupristin, pristinamicina, virginiamicina, cloramfenicolo, tiamfenicolo, florfenicolo, lincomicina e clindamicina. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 7: Meccanismo di resistenza antimicrobica che include la riduzione della concentrazione di antibiotici intracellulari, l'inattivazione degli antibiotici e l'alterazione del sito bersaglio. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 8: Strategie per combattere la resistenza agli antibiotici, tra cui nanotecnologia, metodi computazionali, alternative agli antibiotici, riproposizione di farmaci, sintesi di nuovi agenti antibatterici, profarmaci, consapevolezza e conoscenza della prescrizione di antibiotici. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 9: Struttura chimica di cefoperazone sodico (1), caffeina (2), ricinina (3), antrachinoni (4), emodina (5), crisofanolo (6), elipirone A (7), delafloxacina (8), timochinone ( 9), N-[3-(amminometil)fenil]-5-cloro-3-metilbenzotiofene-2-sulfonammide (10), derivati ​​della piperidinilpirimidina (11), tiolattomicina (TLM) (12), analogo della panteteina (PK940) (13 ), BDM31369 (14), BDM31827 (15), 4-Iodo-N-prop-2-ynylbenzensulfonamide (BDM43266) (16), Tetraidro-1-benzotiofene (THBTP) Analogo (17), 2-(amminometil)benzotiazolo ( 18), NMR446 (19), L-canavanina (20) e N-(5-(azepan-1-ilsulfonil)-2-metossifenil)-2-(4-osso-3,4-diidroftalazin-1-il )acetammide (21). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 10: Struttura chimica di protonectina (22), composto Tbt-ß[sup.2,2]h bis-Arg-OMe (23) canfora (24), 1,8-cineolo (25) alfa-pinene (26) , trans-crisantenilacetato (27), timolo (28), aromadendrene (29) e ß-cariofillene (30), carvacrolo (31), limonene (32), cinnamaldeide (33), amamelitannino (34), (N- (((2R,3R,4S)-4-(benzammidometil)-3,4-diidrossitetraidrofuran-2-il)metil)-2-clorobenzammide) (35), (etil 4-((3,5-diammino-1H -pirazol-4-il)diazenil)benzoato (36), etil 4-((5-ammino-3-((4-(dimetilammino)benziliden)ammino)-1H-pirazol-4-il)diazenil)benzoato (37 ), etil-4-((2-ammino-5,7-dimetilpirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)diazenil)benzoato (38), etil-4-((2,7-diammino-6 -ciano-5-(4-(dimetilammino)fenil)pirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)diazenil)benzoato (39) e etil-4-((2-ammino-6-ciano-5 -(4-(dimetilammino)fenil)-7-idrossipirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il)diazenil)benzoato) (40), ML364 (41), silibine AB (42, 43), silicristina A ( 44) e derivati ​​dei flavonolignani alogenati (45). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 11: Struttura chimica di NOSO-502 (46), acido 18ß-glicirretinico (GRA) (47), Darobactin A (48), MRL-494 (49), trans-?-9-tetraidrocannabinolo (THC) (50) , cannabidiolo (CBD) (51), cannabinolo (52), cannabigerolo (CBG) (53) e cannabicromene (54). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 12: Struttura chimica di ticagrelor (55), M5 AR-C133913 (56), M7 (57), M8 AR-C124910 (58), mitomicina C (MMC) (59), auranofin (60), pentamidina (62) e zidovudina (AZT) (63). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 1: Sintesi di serie di lattoni derivati ​​da ß-ciclocitrale (A) e lattoni alogenati (B,C). Reagenti e condizione di (A): (a) NaBH[sub.4],H[sub.2]O/CH[sub.3]OH, rt., 3 h, 97%; (b) CH[sub.3]C(OC[sub.2]H[sub.5])[sub.3], CH[sub.3]CH[sub.2]COOH, 137 °C, 12 h , 71%; (c) KOH/C[sub.2]H[sub.5]OH, 3 h, 97%; (d) NBS/THF, CH[sub.3]COOH, rt. 24 ore, 87%; (e) NCS/THF, CH[sub.3]COOH, rt., 24 ore, 93%; (f) I[sub.2]/KI, NAHCO[sub.3], rt., 2 giorni, 97%; e (g) n-Bu[sub.3]SnH, reflusso, 48 ore, 79%. Condizioni di reazione di (C): (a) (C[sub.4]H[sub.9])[sub.3]SnH, benzene, reflusso, 4 h, (75) 80%, (77) 73%; (b) DBU, benzene, reflusso, 4 h, (78) 41%, (79) 25%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 2: Sintesi di ?-oxa-e-lattoni derivati ​​da flavanoni (82). Reagenti e condizioni: (a) KOH/MeOH, reflusso, 24–48 h, poi HCl (2–3 min), 69–94%; (b) CH[sub.3]COONa/EtOH, reflusso, 48 h, 61–79%; e (c) m-CPBA/CH[sub.2]Cl[sub.2], rt., 48 h, 67–90%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 13: Struttura chimica della nafitromicina (83). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 3: Sintesi della molecola contenente piperidinolo PIPD1 (88) e dei suoi analoghi (87). Reagenti e condizioni: (a) K[sub.2]CO[sub.3]/DCM, rt., 12 h; (b) n-BuLi/Anh., THF, -78 °C poi rt., 3 h, 19–95%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 4: Sintesi di derivati ​​del metil ß-d-galattopiranoside (ß-MGP). Reagenti e condizioni: (a) DMF, Et3N, -5 °C, 6 h; e (b) R1 -Cl = diversi alogenuri acilici, da -5 ° C a t.a., 6 ore, 70–80%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 14: Strutture di isochinolina-5,8-dioni (94) e naftochinoni (95) a base di amminozuccheri e dei loro composti alogenati (96) e (97). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 5: Schema sintetico di; (a) isossazolo 3,5-disostituito (99) e (b) 3,5-disostituito e 3,4,5-trisostituito-4,5-diiroisossazoli (101). Reagenti e condizioni: (a) Et[sub.3]N, THF secco, reflusso, 6–8 ore, 80%; e (b) Et[sub.3]N, secco C[sub.6]H[sub.6,] reflusso, 8 h, 75–85%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 6: Sintesi di derivati ​​dell'isossazolo-acridone (105). Reagenti e condizioni: (a) [Cu], K[sub.2]CO[sub.3]; (b) acido polifosforico (PPA), 120 °C; (c) bromuro di propargil, K[sub.2]CO[sub.3], bromuro di tetra-n-butilammonio (TBAB) come catalizzatore (PTC), DMF, rt. 6 ore, 75%; e (d) metodo 1: Et[sub.3]N, cloroformio, 50 °C, 6 h; Metodo 2: Et[sub.3]N, cloroformio, irradiazione a microonde (200 W), 40–70 °C, 20–25 min, 45–85%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 7: sintesi dell'antibiotico A-33853 (113). Reagenti e condizioni: (a) CDI, THF, reflusso, 18 ore, 60%; (b) POCl[sub.3], xilene, 140°C, 3 ore, 58%; (c) MeOH, 40 °C, 12 ore; (d) DDQ, CH[sub.2]Cl[sub.2], r.t, 12 ore, 37%; (e) Pd/C, H[sub.2], MeOH, r.t, 12 h, 80%; (f) BnBr, Ag[sub.2]O, CH[sub.2]Cl[sub.2]/DMSO (1:1), rt, 12 h, 70%; (g) LiOH, THF/H[sub.2]O/MeOH (3:1:1), t.a., 12 ore, 94%; (h) (COCl)[sub.2], rt, 3 h; (i) piridina, DMAP (cat.), CH[sub.2]Cl[sub.2], r.t, 12 h, 34%; e (j) eccesso di BBr3, CH[sub.2]Cl[sub.2], da -78°C a t.a., 16 h, 81%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 8: Via sintetica degli amminotiazoli N-alchilcarbazolici (117). Reagenti e condizioni: (a) bromuro alchilico, NaH, DMF secco, rt., 6 h, 96–98%; (b) ClCH[sub.2]COCL, AlCl, DCM secco, rt., 24 h, 30–36%; (c) tiourea, etanolo, reflusso, 1 ora, 94-96%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 9: Sintesi di nuove serie di derivati ​​del carbazolo (122, 124 e 126). Reagenti e condizioni: (a) DMC, DABCO, 95 °C, 24 ore o KOH, 25 °C, 2 ore o NaH, DMF, 25 °C, 16 ore; (b) POCl[sub.3], DMF, 90 °C, 8-18 ore; (c) AcOH, 120 °C, 4–8 ore, 35,1–61,6%; (d) CH[sub.2]CH[sub.3]OH, HCl, 40 °C, 6 h, o CH[sub.3]OH, AcOH, 68 °C, 4 h, 38,7–64,6%; e (e) CH[sub.2]CH[sub.3]OH, AcOH, 70°C, 5 h, 64,2–80%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 10: Sintesi di derivati ​​delle ammine pirimidiniche con unità monoterpeniche bicicliche: (a) derivati ​​delle ammine pinanilpirimidiniche. Reagenti e condizioni: (a) NaOCH[sub.3], o t-BuOK, t-BuOH, reflusso 6–24 h, 60,5–85,5%; (b) NaOH, t-BuOH o THF, reflusso, 10-30 ore, 35,5-82,5%; (c) DIPEA o NaH, THF, 65 °C, 3 ore, 40–79,8%; e (b) derivati ​​della canforil pirimidina ammina. Reagenti e condizioni: (2a) t-BuOK, t-BuOH, reflusso, 6 ore, 56,8%; (2b) NaOH, t-BuOH, riflusso, 10 ore, 30,8%; e (2c) DIPEA, THF, 65 °C, 3 ore, 39,1–73%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 11: Sintesi di una serie di nuovi derivati ​​pirimidinici contenenti esteri solfonici. Reagenti e condizioni: (a) NH[sub.2]SNH[sub.2], KOH, EtOH 70 °C, 0,5 h, 85–90%; (b) C[sub.2]H[sub.5]I, K[sub.2]CO[sub.3], DMF, rt.; (c) MeI, K[sub.2]CO[sub.3], DMF, rt.; (d) cloruro di benzile, K2CO3, DMF, rt.; (e) RSO[sub.2]Cl, Et[sub.3]N, DCM, rt., 12 ore, 40–82%; (f) RSO[sub.2]Cl, Et[sub.3]N, DCM, rt., 12 h, 65%, 69%; (g) RSO[sub.2]Cl, Et[sub.3]N, DCM, rt., 12 ore, 70%, 75%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 12: Sintesi del ligando del pirazolo N,N-bis(2(1',5,5'-trimetil-1H,1'H-[3,3'-bipirazolo]-1-il)etil)propan-1- complessi di coordinazione dell'ammina (L) (140) e del bis-pirazolo (141-144). Reagenti e condizioni: (a) TsCl[sub.2]/CH[sub.2]Cl[sub.2], 0 °C 5 h, 60%; (b) propilammina/K[sub.2]CO[sub.3]/CH[sub.3]CN, reflusso, 15 giorni, 30%; (c) CuCl[sub.2].2H[sub.2]O, MeOH, etere dietilico, 25 °C, 6 giorni, 44%; (d) Ni(ClO[sub.4])[sub.2].6H[sub.2]O, MeOH, etere dietilico, 25°C, 8 giorni, 29%; (e) No(ClO[sub.4])[sub.2].6H[sub.2]O, MeOH, etere dietilico, 25 °C, 9 giorni, 35%; e (f) FeCl[sub.2] quindi KnCS, EtOH, 25 °C, 6 giorni, 37%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 13: Sintesi di derivati ​​pirazolici 4-trifluorometilfenil-sostituiti (148). Reagenti e condizioni: (a) etanolo, reflusso, 12 h; (b) POCL[sub.3], DMF, 80 °C, 6 ore, 97%; e (c) H[sub.2]NR, EtOH, reflusso, 8 h, 1,84–20,93%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 15: Struttura chimica di, Cefiderocol (CFDC) (149), coniugati sideroforo-antibiotico (150), coniugato enterobactina-ciprofloxacina (151), coniugati sideroforo a base di ossazolidinone-cefalosporina-bis-catecolo (152), sideroforo a base di piperazina mimetici (153), (154), catalizzatori di rutenio legati al sideroforo (155), moxifloxacina (156), N-moxi (157), C-moxi (158) e profarmaco cisplatino-enterobactina (159). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Schema 14: Procedura per la sintesi di ibridi carbapenem-oxazolidinone (163). Reagenti e condizioni: (a) i-Pr[sub.2]NEt, CH[sub.3]CN, -10–0 °C, 8 h, 72–81%; e (b) H[sub.2], 10% Pd-C, THF/H[sub.2]O, 30 °C, 2 ore, 55-76%. [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 16: Struttura chimica di; JSF-2414 (164); JSF-2659 (165); cefalotina-Bac8c (166); e florfenicolo (167). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Figura 17: Struttura chimica di WCK 5153 (168), ANT3310 (169), avibactam (170), relebactam (171), nacubactam (172), zidebactam (173), profarmaco di ciprofloxacina attivato con ß-lattamasi (174), profarmaco di azitromicina (CSY5669) (175), tedizolid fosfato (TR701) (176), pretomanid (177), ceftarolina fosamil (178), C3D (179), DEA-C3D (180), profarmaci glicosidi triclosan (181), profarmaci di 5- 2'-deossiuridine modificate (182), tebipenem pivoxil sale HBr (183), TXY436 (184), TXA709 (185), profarmaci carvacrolo (WSCP18-19) (186), ADC111 (187), ADC112 (188), ADC113 ( 189) e il profarmaco contezolid acefosamil (CZA) (190). [Scarica il PDF per visualizzare l'immagine]

Affiliazione/i dell'autore:

[1] Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Facoltà di Farmacia, Al-Quds University, Jerusalem P.O. Casella 20002, Palestina

[2] Department of Sciences, University of Basilicata, Via dell’Ateneo Lucano 10, 85100 Potenza, Italy

Note dell'autore:

[*] Corrispondenza: dr_karaman@yahoo.com; Tel.: +972-59-8755052

DOI: 10.3390/antibiotici12030628